Повышение клеточного и гуморального иммунитета

 

 

Механизм действия препарата сверхмалых доз антител к интерферону γ

 

Иммуномодулирующая и противовирусная активность препарата сверхмалых доз антител к интерферону-γ

Острые респираторные вирусные инфекционные заболевания являются самыми массовыми заболеваниями среди населения всего мира. Справиться с ростом инфекционной заболеваемости достаточно трудно, т.к. резистентность организма связана с применением фармакологических агентов, образом жизни, техногенными и социальными факторами. Наша страна делает ставку на фармакологические средства профилактики. Справиться с инфекционными заболеваниями с помощью одних химиотерапевтических средств практически невозможно, т.к., с одной стороны, их эффективность в отношении внутриклеточных паразитов ограничена, а с другой – они обладают достаточным рядом побочных эффектов. Поэтому в нашей стране был проведен ряд исследований эффектов СМД антител к ИФН-γ, как потенциального препарата для лечения вирусных инфекций больных со сниженной иммунологической реактивностью.

Опытным путём было установлено, что курсовое введение антител к ИФН-γ способствует активации гуморального ответа и клеточного. При этом препарат активизировал функцию Т-эффекторов, что выражалось в усилении ГЗТ (гипнрчувствительность. Также увеличивалась выработка собственного ИФН-γ. При изучении влияния ИФН-γ на продукцию ИЛ-4 было установлено, что введение препарата повышает выработку этого цитокина лимфоцитами опытных животных. Также повышалось содержание ИЛ-2. Но препарат никак не влиял на выработку ИЛ-10.

Как известно, продукция ИФН-γ и ИЛ-2 является маркером функциональной активности Т-хелперов I типа, а ИЛ-4 и ИЛ-10 – Т-хелперов II типа.Таким образом, можно сделать вывод о том, что антитела к ИФН-γ стимулируют преимущественно функциональную активность Т-хелперов I типа.

Антитела к ИФН-γ усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов перитонеального экссудата за счет увеличения процента активных фагоцитов, при этом фагоцитарное число не увеличивалось.

Так логично было бы предположить, что препарат обладает эффективностью при разных вирусных инфекциях. Опытным путем это было доказано. Курсовое введение СМД антител к ИФН-γ оказывает профилактическое и лечебное действие при гриппозной инфекции у мышей, проявляющееся в снижении концентрации вируса гриппа в легких животных. Кроме того препарат проявлял активность при герпетической инфекции у мышей.

Установленные иммуномодулирующие свойства антител к ИФН-γ при его оральном применении синергичны с действием самого ИФН-γ. Полученные результаты говорят о том, что антител к ИФН-γ являются многообещающим иммунофармакологическим средством, способным стимулировать реакции как клеточного, так и гуморального иммунитета, что, вероятно, связано с его модифицирующим влиянием на иммунную систему.

 

Вспомогательные вещества

 

Дезинтегранты

 

Несмотря на хорошие данные исследований, таблетки, содержащие потенцированные антитела к ИФН-γ, имеют сравнительно низкий показатель высвобождения действующего вещества. Поэтому очень важно подобрать оптимальный состав вспомогательных веществ (дезинтегрантов), улучшающих растворимость и высвобождение антител к гамма-интерферону.

Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, необходимы для приготовления лекарственного препарата. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией. Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение вот времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). [6]

В технологии твердых дозированных лекарственных форм к основным вспомогательным веществам являются наполнители (разбавители), дезинтегранты и антифрикционные вещества скользящего типа. В ряде случаев для увеличения биодоступности таблеток при их растворении в их состав вводятся разрыхлители (дезинтегранты). В качестве разбавителей часто используют сахарозу, лактозу, глюкозу, крахмал, основной карбонат магния, сульфат и карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу. Разбавители вводятся в состав дозируемых порошков для улучшения технологических характеристик. Скользящие (антифрикционные) вещества способствуют увеличению сыпучести порошков. К этой группе вспомогательных веществ относятся крахмал, тальк (не более 3%), каолин, аэросил (не боле 10 %), обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-400. В качестве разрыхлителей используют вспомогательные вещества, в основном, газообразующие (смеси натрия гидрокарбоната с лимонной и винной кислотой), а также улучшающие смачиваемость и водопроницаемость (крахмал, сахар, глюкоза, твин-80 и др.).

Растворимость лекарственного вещества играет особую роль в процессе его всасывания через биологическую мембрану в системный кровоток для обеспечения лечебного эффекта. Традиционные рецептуры таблеток, как правило, требуют быстрого распада для высвобождения лекарственного вещества. В лекарственные препараты твердых форм выпуска перорального применения добавляются дезинтегранты быстрого действия для облегчения растворения. Обычно используются такие дезинтегранты как кросповидон (полипластодон), кроскармелоза натрия и натрия крахмал гликолят. Они отличаются высокой эффективностью в ускорении и повышении уровня растворения таблетки при низких концентрациях (2–5% от массы) в рецептурах таблетки. Однако не всегда наблюдается корреляция между распадом таблетки и растворением лекарственного вещества.

Кросповидон является неионным, и об ионном взаимодействии между данным дезинтегрантом и катионным препаратом речь не идет. В противоположность ему, кроскармелоза натрия и натрия крахмал гликолят являются ионными, и эти дезинтегранты могут взаимодействовать с активным веществами катионной природы и замедлять их растворение. В результате этих наблюдений авторы рекомендуют проводить скрининг рецептур дезинтегрантов быстрого действия для минимизации замедления растворения в результате взаимодействия действующего вещества препарата с вспомогательными. [6]

Существуют также «супердезинтегранты»: нерастворимые (натриевая соль гликолята крахмала - Примоджел, Эксплатаб, поперечно-сшитый поливинилпиролидон - Полипласдон), а также частично растворимые в воде (монозамещенная натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы – Нимцел, Примелоза). Супердезинтегранты могут использоваться как самостоятельно, так и в различных комбинациях друг с другом или обычными разрыхлителями в зависимости от конкретных условий (степень гидрофобности действующего вещества, рН среды и др.)

Несмотря на то что кросповидон, кроскармелоза натрия и натрия крахмал гликолят применяются для осуществления одной и той же функции в рамках рецептуры, они отличаются по своей химической структуре, морфологии частиц и свойствам порошка. Кроскармелоза натрия – это соль натрия, образованная поперечными связями, частично О (карбоксиметилированной) целлюлозы, а натрия крахмал гликолят – это натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала. Оба материала представляют собой соли натрия и являются анионными. Кроме того, их полимерные основы состоят в основном из повторяющихся мономеров глюкозы. В отличие от них, кросповидон представляет собой неионный нерастворимый гомополимер N-винил-2-пирролидона с поперечными связями. С химической точки зрения повторяющаяся структура кросповидона подобна структуре N-метилпирролидона, смешивающегося с водой полярного апротонного растворителя, отличающегося высокой активностью на поверхности фаз, широко используемого в качестве солюбилизатора.

При изучении под сканирующим электронным микроскопом частицы кроскармелозы натрия отличаются волокнистой непористой структурой; частицы натрия крахмал гликолята имеют сферическую форму и непористую структуру; частицы кросповидона (Типа А и Типа В) отличаются пористой структурой и имеют форму гранул. Оба типа кросповидона имеют подобную морфологию частиц, но отличаются размерами. Кросповидон Типа В отличается наименьшим размером частиц и наименьшей площадью поверхности. Большая площадь поверхности увеличивает активность на поверхности фаз, которая способствует растворению лекарственного препарата. Таким образом, уникальная химическая структура и свойства порошка кросповидона Типа В могут способствовать улучшению растворимости слаборастворимых лекарственных препаратов.

Полипласдон (кросповидон) объединяет процессы набухания и ослабления (пористость и образование капиллярных каналов), которые и вносят вклад в высокую эффективность распадаемости.

Полипласдон имеет уникальные характеристики, которые позволяют разработчику часто его использовать, например, такие свойства как: пористая поверхность частиц, высокая плотность кроссшивки которая предотвращает гельобразование при гидратации, доступность по размеру частиц в 2 видах (XL & XL-10), что дает разработчику гибкость в выборе оптимального дезинтегранта, что обеспечивает отличную распадаемость в технологиях влажной, сухой грануляции и прямого прессования, улучшает стабильность таблеток, прочность и прочность на истирание, уменьшает «кэппинг», обладает хорошей прессуемостью, не образует ионных комплексов с ионными субстанциями, что может задерживать высвобождение лекарства, изменение рН значения не влияет на эффективность распадаемости. В рецептурах быстрорастворимых пероральных таблеток, в которых требуется большое количество дезинтегранта, Полипласдон XL-10 обеспечивает хорошую прессуемость, высокую прочность на истирание и приятное чувство в полости рта после полной распадаемости таблетки. [6]

Представленные данные литературных источников выявили основное направление исследований по совершенствованию технологии таблеток, содержащих антитела к ИФН-γ – подбор оптимального состава дезинтегрантов. В результате будет достигнуто более полное высвобождение действующего вещества, лучше проявится терапевтический эффект.

 

Заключение

 

Достижения в области биотехнологии снизили риск иммунотоксичности антител и повысили целесообразность крупномаштабного производства антител. В результате возросло получение антител в качестве лекарственных средств, и более 700 препаратов на основе антител на стадии клинических исследований.

Вероятно, главное достоинство данного класса лекарственных средств проистекает из их “тропности”. Накопленные в результате исследований данные позволяют (с большой долей осторожности!) предполагать, что действие потенцированных антител адресовано к такой тонкой регуляторной системе, какой являются естественные антитела. В последние годы накоплены факты, демонстрирующие “стабилизирующее” воздействие естественных антител на ряд известных регуляторных молекул. Возможно, модулирующее влияние антител в потенцированной форме на активность естественных антител и определяет их “мягкое”, “щадящее”, сбалансированное терапевтическое воздействие. В подтверждение данной гипотезы под эгидой ПФ “Материа Медика” продолжаются исследования сверхмалых доз антител. В любом случае, вне зависимости от взглядов на механизмы эффектов потенцированных антител, последние обладают специфической фармакологической активностью, сочетающейся с тонким регуляторным, адаптивным по своей сути, воздействием на патологические процессы.

 

Список литературы

 

1. Вестник Международной Академии Наук 2010\1 «Анаферон – эффективное средство для лечения и профилактики широкого спектра инфекционных заболеваний»

2. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций (О.И. Эпштейн)//Москва 2005,- с. 56-68, 75-89, 131-137.

3. «Сверхмалые дозы. История одного исследования»; монография / О. И. Эпштейн; Российская Академия медицинских наук, 2008 год.

4. Перспективы терапии антителами в сверхмалых дозах http://www.norna.ru/DIR00/2143.htm

5. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса (И.В. Воскобойникова, С.Б. Авакян, Т.А. Сокольская и др.) Химико фармацевтический журнал, № 1, 2005 – С.22-28.

6. Влияние дезинтегрантов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения; журнал «Фармацевтическая отрасль», август № 4(21) 2010