2020-08-05
872.1 Макролиды
Первый из макролидов - эритром ицин - был соз дан в 1952 г., о днако насто ящее второе ро ждение эти х антибиот иков состо ялось в 80-е го ды ХХ века, пос ле драматичес кой первой вс пышки легионеллезных пневмоний, со провождающе йся 30% лет альностью. Б ыло устано влено, что макролиды являются о птимальным и препарат ами для лече ния инфекц ий, вызывае мых внутри клеточными и нфекционны ми агентам и: легионеллой, микоплазмой, хламидия ми. Это пр ивело к широ кому приме нению макролидов, так как в по ловине случ аев "атипич ные" пневмо нии обычно в ызывается микоплазмой, а легионеллезные пневмонии от личаются в ысокой лет альностью. Б ыли создан ы новые пре параты для перор ального и п арентераль ного приме нения, раз личающихся по по казателям фармакокинетики и фармакодинамики.
Основу химической стру ктуры макролидов составляет м акроцикличес кое лактонное кольцо. В з ависимости от ч исла атомо в углерода в лактонном кольце вы деляют 14-ч ленные (эр итромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-член ные (азитромицин) и 16-чле нные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды. Азитромицин относится к по дклассу азалидов, потому что о дин атом у глерода в е го кольце з аменен ато мом азота. Стру ктурные особе нности отде льных преп аратов опре деляют раз личия в фар макокинетичес ких характер истиках, пере носимости, воз можности ле карственны х взаимоде йствий, а т акже некотор ые особенност и антимикроб ной активност и.
|
|
|
Макролиды хорошо по давляют грамполож ительные ( пневмококк и, стрепто кокки, стаф илококки) и гр амотрицате льные (моракселла, гемофильные п алочки) ми кроорганиз мы и внутр иклеточные а генты (хла мидии, мико плазма, легионелла, уреаплазма). Азитромицин и кларитромицин по сравне нию с друг ими макролидами более акт ивны в отно шении гемоф ильных палоче к. Кроме о писанного с пектра дейст вия, кларитромицин может под авлять и м икобактери и. Если учест ь, что в эт иологическо й структуре в небольничн ых пневмон ий лидирую щие позици и занимают п невмококки, ге мофильные п алочки, ми коплазма, х ламидии, а обостре ния хроничес кого бронх ита (хроничес кая обструктивная болезнь ле гких), как пр авило, выз ваны пневмо кокками, ге мофильными п алочками, моракселлой и, реже, микоплазмой и хламиди ями станов ится ясно, что макролиды нередко я вляются пре дпочтитель ными антиб иотиками д ля лечения пу льмонологичес ких больны х. Стоимост ь препарато в различаетс я, "старые" макролиды более досту пны по цене, но к и х недостат кам можно от нести срав нительно м алую актив ность в от ношении ге мофильных п алочек и моракселлы и возможност ь развития рез истентных шт аммов.
|
|
|
В Российско й Федераци и разрешен ы к медици нскому при менению мно гие макролиды, которые пр и перораль ном примене нии назнач ают в разл ичных доза х и с разл ичными интер валами вве дения. Эритро мицин приме няют каждые 6 ч, джозамицин, мидекамицин и спирамицин - каждые 8 ч, кларитромицин и рокситромицин - каждые 1 2 ч, а азитромицин и пролонг ированная фор ма кларитромицина - 1 раз в сут ки. Естест венно, что пре параты, пр именяемые 1- 2 раза в сут ки обладают бо льшей комплаентностью и охотно пр именяются бо льными. Ср авнительно но вая форма кларитромицина - клацид СР - метаболизируется в печени с обр азованием антибактериально активного мет аболита - 14- гидрокси-к ларитромиц ина. In vivo клацид и его мет аболит дейст вуют синер гически, что значительно ( в 2-4 раза) по вышает акт ивность пре парата прот ив пневмоко кков, стре птококков, ге мофильных п алочек. Та ким образо м, пролонг ированная фор ма кларитромицина имеет пре имущества пере д другими макролидами по спектру де йствия, соз данию макс имальных ко нцентраций в ле гочной паре нхиме и ал ьвеолярных м акрофагах и у добстве пр именения. Кро ме непосре дственно а нтибактери ального эффе кта, кларитромицин, снижая уро вни воспал ительных ц итокинов И Л-6, ИЛ-8 и ф актора некроз а опухоли, об ладает прот ивовоспалите льным дейст вием, умен ьшает отек с лизистой обо лочки, пре пятствует а дгезии бактер ий к клетк ам легочно й ткани, у меньшает объе м мокроты и у лучшает ее рео логические с войства.
Кроме перор альных макролидов, в нашей стр ане примен яются и ле карственные фор мы эритром ицина, спирамицина, кларитромицина и азитромицина для парентер ального (в нутривенно го) введен ия. При внутр ивенном ис пользовани и макролидов разовые и суточ ные дозы соот ветствуют перора льным схем ам лечения.
Аллергическая се нсибилизац ия к макролидам сравнител ьна редка. Сре ди побочны х эффектов преоб ладают желу дочно-кишеч ные проявле ния и, воз можно, част ь из них обус ловлена способ ностью макролидов усиливать мотор ику кишечн ика. Побоч ные эффект ы более част ы при испо льзовании эр итромицина.
Анализ дан ных литератур ы показывает, что в стр анах Запад ной и Южно й Европы ш ирокое при менение макролидов привело к росту ( до 30%) рез истентност и к ним пне вмококков. Соот ветствующие по казатели рез истентност и в нашей стр ане по раз личным оце нкам не пре вышают 4-8%.
Механизм а нтимикробно го действи я кларитромицина обусловле н нарушение м синтеза бе лка в микроб ной клетке. В резу льтате обр атимого св язывания с 50 S-субъе диницей рибосо м и ингибиро вания реак ций транслокации и транспептидации происходит тор можение фор мирования и наращиван ия пептидно й цепи. Основной эффе кт кларитромицина — бактериост атический, но пр и высоких ко нцентрация х и низкой м икробной п лотности в от ношении S. pyogenes и S. pneumoniae препарат о казывает б актерицидное де йствие. Пр и этом ант имикробная а ктивность в от ношении да нных возбу дителей и метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus в 2–4 раз а выше, че м у эритро мицина.
|
|
|
Особенностью фармакодинамики макролидов является д лительный постантибиотический эффект, вс ледствие которо го при испо льзовании а нтибиотика в м инимальных и нгибирующи х концентр ациях после е го отмены де йствие ант ибиотика про должается. В от ношении кларитромицина считается до казанным постантибиотический эффект про должительност ью от 2 до 10 ч.
Таблетированные макролиды представле ны в Росси и широким с пектром пре паратов. Эр итромицин н азначают по 400-500 м г каждые 6 ч. Джозамицин применяют по 500 м г 3 раза в сут ки. Мидекамицин назначают по 400 м г каждые 8 ч. Спирамицин выпускаетс я в таблет ках по 1,5 и 3 м лн МЕ. При лече нии "атипич ных" пневмо ний спирамицин назначают по 3 м лн МЕ 2-3 р аза в сутк и. Рокситромицин используют по 150 м г каждые 1 2 ч, а в ле гких случа ях - по 300 м г 1 раз в сут ки. Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч, он также выпускается и в таблетках по 500 мг. Эту лекарственную форму можно использовать каждые 12 ч при пневмониях средней тяжести. Представляет интерес пролонгированная форма кларитромицина в таблетках по 500 мг. Препарат назначают по 500 мг 1 раз в сутки, в тяжелых случаях - по 1000 мг каждые 24 ч. Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существует две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения. Другая схема предусматривает использование азитромицина по 500 мг каждые 24 ч.
|
|
|
Хорошие результаты при "атипичных" пневмониях, вызванных коронавирусом в Юго-Восточной Азии в 2003 г., были получены при использовании в качестве препаратов первого ряда респираторных фторхинолонов, а для лиц моложе 18 лет, беременных, кормящих матерей - кларитромицина в сочетании с амоксициллином/клавулонатом.
Важным условием эффективной антибактериальной терапии является оптимальная ее продолжительность. При пневмонии неосложненного течения длительность лечения обычно 7-10 дней. Исключение составляет азитромицин, который назначают на 5 дней, учитывая доказанный постантибиотический эффект препарата. Длительность использования антибиотиков при пневмониях, вызванных внутриклеточными агентами (микоплазма, хламидии) составляет 14 дней, а при легионеллезе - 21 день. Увеличение сроков лечения связано не с развитием осложнений, а ориентировано на особенности внутриклеточных агентов - подавление возбудителя во внутриклеточном и внеклеточном жизненных циклах.
2.2 Фторхинолоны
Моксифлоксацин демонстрирует высокую активность в отношении «атипичных» микроорганизмов: Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Для подавления их жизнедеятельности достаточна концентрация, составляющая 25% от установленной МПК.
Вывод о целесообразности применения моксифлоксацина при ВП может быть сделан и на основании цитируемого в последних российских рекомендациях по ведению антибактериальных препаратов исследования С. А. Рачиной и соавт. Выполненное с использованием современных методов этиологической диагностики, данное исследование подтвердило ключевую роль пневмококка при тяжелой ВП. Также впервые в России определена роль спорадического легионеллеза.
Современная практика клинического применения левофлоксацина, в т. ч. и у больных ВП, одновременно демонстрирует возможности модификации режимов дозирования современной антибактериальной терапии, направленной на достижение лучшего из возможных терапевтического эффекта, безопасное сокращение продолжительности приема лекарственного средства, минимизацию риска селекции лекарственной устойчивости возбудителей заболевания, уменьшение частоты и выраженности нежелательных лекарственных реакций.
Как известно, антимикробная активность левофлоксацина является концентрационно-зависимой, и минимальная бактерицидная концентрация антибиотика не превышает 4 х МПК (минимальная подавляющая концентрация) в отношении абсолютного большинства возбудителей респираторных инфекций [9]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что значения отношения площади под фармакокинетической кривой (Area Under the Curve, AUC) к МПК (AUC/МПК), достигающие 30-50, являются надежным предиктором бактериостатического, а AUC/ МПК > 100-250 - бактерицидного эффектов антибиотика. При этом чем выше плазменная концентрация антибиотика (Cmax) и AUC/МПК, тем, что логично ожидать, эффективнее может оказаться терапия и меньше риск селекции антибиотикорезистентности.
В настоящее время при анализе безопасности и переносимости левофлоксацина особое внимание привлекают исследования высокодозного режима применения антибиотика (750 мг/сут в течение 5 дней). Показано, в частности, что сравнение стандартного (500 мг/сут) и высокодозного режимов терапии у больных ВП и инфекциями верхних дыхательных путей характеризуется близкой частотой (8% и 7,6% соответственно) и характером проявлений (тошнота, рвота, диарея, диспепсия, запоры, боли в животе, головная боль, бессонница, головокружение) НЯ. Свидетельством безопасности высокодозной терапии является и ее официальное признание экспертами FDA (США)
В настоящее время накопилось большое число работ, свидетельствующих о фармакоэкономических достоинствах рФХ при ВП. Исследование, выполненное во Франции, Германии и США, продемонстрировало преимущество моксифлоксацина по такому показателю, как эффективность и стоимость эмпирической терапии. Аналогичные выводы сделаны бельгийскими исследователями, сравнившими моксифлоксацин с ко-амоксиклавом, кларитромицином и цефуроксимом, а также исследователями из Канады, подтвердившими возможность снижения затрат на лечение «амбулаторной» ВП при применении моксифлоксацина вместо азитромицина. В цитируемых источниках подчеркивается, что даже в случае наличия вирусной инфекции, при которой применение антибиотиков не показано, фармакоэкономическое преимущество моксифлоксацина сохраняется. Мнение об экономической целесообразности более широкого применения моксифлоксацина также представлено исследователями из Испании.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фармакотерапия атипичной пневмонии направлена остановку роста и уничтожение микробов, на борьбу с дыхательными осложнениями, компенсацию нарушенных функций организма.
При таком заболевании как атипичная пневмония микроорганизмы вызывают стертое течение заболевания, снижение качества жизни и трудоспособности человека. При умеренных симптомах можно добиться эффекта выздоровления без назначения антибиотиков 2 ряда, применяя симптоматическое и патогенетическое лечение.
Современное понимание составляющих патогенеза атипичной пневмонии позволяет с успехом использовать достижения современной антимикробной терапии втом числе и у пациентов с отягощенным анамнезом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Белоцерковская Ю.Г., Синопальников А.И. Роль Chlamido-phyla pneumoniae в бронхолегочной патологии человека. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2008; 10(1)
2. Ежлова Е.Б., Демина Ю.В., Шеенков Н.В., Малеев В.В., Шипулин Г.А., Яцышина С.Б., Тартаковский И.С., Раковская И.В., Зигангирова Н.А., Каражас Н.В., Горина Л.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Рачина С.А., Шкарин В.В., Благонравова А.С., Ковалишина О.В., Зароченцев М.В., Новокшонова И.В. Лабораторная диагностика внебольничных пневмоний. Методические указания МУК 4.2.3115-13. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. М., 2013
3. Рачина С.А., Бобылев А.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П., Яцышина С.Б., Шелякина О.Г. Особенности внебольничной пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae: обзор литературы и результаты собственных исследований. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2013; 15(1)
4. Рачина С.А., Козлов Р.С. Современные подходы к микробиологической диагностике при внебольничной пневмонии. Пульмонология 2010; 5
5. Тартаковский И.С. Диагностика и профилактика легионеллеза. Лабораторная диагностика. Поликлиника 2015; 2-1
6. Тартаковский И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000; 2(1)
7. Тартаковский И.С., Синопальников А.И. Легионеллез: роль в инфекционной патологии человека. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2001; 3(1)
8. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Авдеев С.Н., Тюрин И.Е., Руднов В.А., Рачина С.А., Фесенко О.В. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Пульмонология 2014; 14(4)
9. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2010; 12(3)
10. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Тартаковский И.С., Карпова Т.И., Дронина Ю.Е., Садретдинова О.В., Козлов Р.С., Бобылева З.Д., Лещенко И.В., Михайлова Д.О., Рачина С.А. Практические рекомендации по диагностике и лечению легионеллезной инфекции, вызываемой Legionella pneumophila серогруппы 1. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2009; 11(1)
