2015-06-14
2587
С огласно современным представлениям, обусловлен двумя ключевыми механизмами: развитием инсулинорезистентности (снижение опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями) периферических тканей-мишеней и гиперсекрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности.
Инсулинорезистентность имеет генетическую детерминированность и является главным фактором риска развития сахарного диабета, однако существенное снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата поджелудочной железы вызывает постпрандиальная гипергликемия путём индукции окислительного стресса, приводящего к апоптозу В-клеток, т.е. развитию феномена «глюкозотоксичности», который стимулирует быстрое истощение возможностей инсулярного аппарата. Иследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показало, что уже к клиническому дебюту заболевания секреция инсулина у больных снижена в среднем на 50 %. Данный феномен вызывает более раннюю манифестацию сахарного диабета 2 типа.
На начальных стадиях заболевание протекает бессимптомно, поскольку инсулинорезистентность компенсируется гиперинсулинемией, что помогает поддерживать нормальную толерантность к углеводам. В дальнейшем этот механизм истощается, и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. Кроме того, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и нарушения липидного обмена также приводят к нарушению в системе свертывания крови, способствуя развитию прокоагулянтного состояния.
Компенсаторная гиперинсулинемия, направленная на преодоление инсулинорезистентности, формирует «порочный круг», приводя к повышению аппетита и нарастанию массы тела.
Увеличение массы тела выше нормальных показателей, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность и, соответственно, дополнительно стимулирует секрецию инсулина, что неминуемо приводит к истощению секреторных возможностей B-клеток поджелудочной железы. Возникающее нарушение толерантности к углеводам проявляет себя постпрандиальной гипергликемией. Манифестация сахарного диабета связана с секреторной несостоятельностью B-клеток поджелудочной железы в преодолении инсулинорезистентности (рис.1.)
Кроме того, в развитии сахарного диабета 2 типа играет роль нарушение нормального ритма секреции инсулина. Механизмы развития секреторной дисфункции β-клеток островков Лангерганса при СД 2 типа характеризуются:
· гиперинсулинемией с отсутствием колебания уровня инсулина;
· отсутствием 1-й фазы секреции инсулина,
· при 2-й фазе секреция инсулина осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию в тоническом режиме, несмотря на избыточную секрецию инсулина (см.рис 2.);
· уровень секреции глюкагона возрастает при увеличении гликемии и снижается при гипогликемии;
· преждевременное опорожнение «незрелых» везикул β-клеток с высвобождением недостаточно сформированного проинсулина, оказывающее атерогенное действие в развитии атеросклероза при метаболическом синдроме.
Нарушение секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой: исчезает характерный для нормальной функции β-клеток ранний пик секреции инсулина при исходно более высоком уровне базальной секреции. В результате общее количество инсулина не снижается, а даже превышает нормальные значения. В то же время недостаточность первой фазы инсулиновой секреции — факт, позволяющий объяснить развитие и сохранение гипергликемии при нормальных показателях глюкозы крови натощак (т.е. нарушение толерантности к глюкозе).
Н сегодняшний дей выделяют третий патогенетический фактор при развитии СД 2 типа — дефект секреции инкретинов - гормонов, вырабатываемых L-клетками и тонкой и толстой кишки и через специфические рецепторы действует на панкреатические β- и α-клетки, желудочно-кишечный тракт, центральную нервную системы, щитовидную железу и сердце: глюкагон-подобный пептид-1 (ГЛП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид. Секреция инкретинов является результатом пищевой стимуляции проксимального отдела кишечника и реализуется стимуляцией секреции инсулина и ингибированием секреции глюкагона. Уровень ГЛП-1 при СД 2 типа существенно ниже, чем у здоровых людей, что способствует развитию постпрандиальной гипергликемии и др. нарушениям. При этом действие эндогенного ГЛП-1 лимитировано высокой активностью фермента дипептидил-пептидазы 4 (ДПП-4), вызывающей расщепление молекулы в течение 3–5 минут.
СД 2 типа развивается медленно, с постепенным нарастанием степени нарушения функции β-клеток в большинстве случаев на фоне выраженной ИР, обусловленной избыточной массой тела и висцеральным ожирением и сохраняющейся на протяжении всей последующей жизни пациента (рис. 3). Фоновая ИР усугубляет β-клеточную дисфункцию и обусловливает постепенное развитие и нарастание относительного дефицита инсулина. Параллельно развивается нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе и хроническая гипергликемия. В настоящее время принято объединять нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе в общее понятие «предиабет», который при отсутствии интервенционных профилактических мероприятий приводит в 70% к развитию манифестного СД 2 типа в течение 3 лет.
Рис.3. Стадии развития СД 2 типа
Последовательность развития патологических состояний (предиабета и манифестного СД 2 типа) определяет и обосновывает последовательность и тактику выбора гипогликемизирующих препаратов.
