Различными типами ВПЧ

(McConcl D.J. 1991, Syrjanen S. 2003, Bosch F.X. et al. 2002, с дополнениями)

Папилломавирусы – единственная группа вирусов, для которых доказано, что они индуцируют образование опухолей у человека в естественных условиях. Неблагоприятна сочетанная персистенция ВПЧ с ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, хламидиями и микоплазмами. Средний возраст больных карциномой in situ - 29 лет, т.е. проходит примерно 10 лет от момента первоначальной инфекции до появления тяжелой неоплазии. Инвазивный рак регистрируется в возрасте 49 лет, когда возникают дополнительные изменения в иммунитете, влекущие за собой инвазию и метастазирование (Прилепская В.Н. и др., 2007; Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М., 2005).

Существенной особенностью ВПЧ является их возможность переключаться с инфекции непродуктивного типа к инфекции продуктивного типа и наоборот. В первом случае вирус реплицируется синхронно с клеткой и не приносит ей вреда. Во втором случае он быстро размножается и лизирует клетку, высвобождая массу новых вирионов, способных инфицировать другие клетки (Tarkowski T. et al., 2004). Показано, что ВПЧ могут оказывать различное действие на слизистую. Так, проявлением продуктивного воздействия являются папилломы и кондиломы, а результатом трансформирующего действия могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, инвазивный рак) (Гайдуков С.Н и др., 2004). Таким образом, условиями формирования необратимой неоплазии являются (Киселев В.И., 2004):

- активная экспрессия генов Е6 и Е7 ВПЧ;

- индукция метаболических механизмов конверсиии эстрадиола в 16a-гидроксистерон (16a-ОНЕ1), который относится к категории “агрессивных гормонов”, вызывающих длительный эффект;

- индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

Высокая частота рака шейки матки является не только медицинской, но и социально-демографической проблемой (Исаков В.А. и др., 2006; Роговская С.И., 2005). В экономически развитых странах рак шейки матки является третьей по распространённости локализацией после рака тела матки и яичников. В последнее время выявлен ряд нарушений репродуктивной функции в виде бесплодия, ассоциированных с инфицированием шейки матки ВПЧ. Поэтому важным этапом профилактики злокачественных новообразований шейки матки является ранняя диагностика и эффективное лечение поражений шейки матки ВПЧ. Но, несмотря на доказанную вирусную этиологию рака шейки матки, наличие большого числа клинических, субклинических и латентных форм данной патологии, высокую контагиозность и рецидивирование ВПЧ-инфекции, специфических препаратов для подавления ВПЧ не существует, что заставляет искать новые подходы к терапии этого заболевания.

В настоящее время наряду с деструктивными методами лечения для элиминации вируса и снижения частоты рецидивов целесообразно проводить противовирусное лечение с иммунокорекцией расстройств, на фоне которых развивается поражение шейки матки (Дмитриев Г.А. и др., 2006; Логинова Н.С. и др., 2004; Роговская С.И., 2005). Наравне с высокой клинической эффективностью желательно, чтобы препараты локализовали свое действие в очаге поражения, не вызывая избыточных реакций иммунной системы за его пределами. Аллокин-альфа – препарат природного происхождения, обладающий этими свойствами.

Аллокин-альфа – препарат, разработанный международным коллективом ученых под руководством член-корреспондента РАЕН, д.б.н. Черныша С.И Действующим веществом препарата является цитокиноподобный пептид аллоферон-1. Аллофероны – новая группа антивирусных препаратов природного происхождения. Сначала это семейство биологически активных пептидов было выделено из клеток иммунной системы «хирургических личинок», насекомых семейства Calliphoridae. Хирургические личинки и продукты их жизнедеятельности издревле широко использовались для лечения инфицированных ран. Исследованиями последних лет показано, что иммунная система этих насекомых синтезирует ряд мощных антимикробных факторов и содержит клетки, функционально сходные с естественными киллерами (ЕК) млекопитающих. В настоящее время аллофероны производятся путём химического синтеза и входят в состав современных лекарственных средств. Высокая эффективность аллокина-альфа в терапии рецидивирующего герпеса и других инфекций показана в ряде исследований (Исаков В.А. и др., 2007; Тищенко М.С. и др., 2006; С.Г.Чешик и др., 2006).

В нашем исследовании изучено влияние аллокин-альфа на эффективность лечения и частоту рецидивов папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста (С.Н.Гайдуков и др., 2007). Проведено комплексное обследование 35 женщин в возрасте от 19 до 42 лет. Наряду с гинекологическим обследованием у этих пациенток выполнены расширенная кольпоскопия, взятие мазков на онкоцитологию и на вирусы методом ПЦР. Все пациентки имели признаки ВПЧ-инфекции, подтверждённые ПЦР-анализом. Цитологические изменения (койлоцитарная атипия, наличие в мазках двухъядерных и многоядерных клеток, амфофилия цитоплазмы и пр.) были обнаружены у 22 пациенток (63%). При расширенной кольпоскопии изменения, характерные для папилломавирусной инфекции, были выявлены и подтверждены гистологическим методом у 35 женщин (100%), причём у 11 (31%) обследуемых ещё присутствовали признаки дисплазии слабой степени, а у двух (6%) – дисплазии умеренной степени. У всех обследованных был воспалительный тип мазка, при этом уреамикоплазмоз диагностирован у 24 (68,6%) женщин, простой герпес с обострениями не менее 5 раз в год беспокоил трёх (9%) женщин, хламидиоз был выявлен у 7 (20%) пациенток, кандидоз – у 5 (14%). После санации влагалища пациентки были разделены на две группы с учетом вида дальнейшего лечения.

В первой группе (17 человек) лечение проводилось противовирусным препаратом Эпиген. Действие препарата направлено на прерывание репликации вирусов на ранних стадиях, блокировку внедрения вирусных частиц внутрь клетки, нарушение способности вируса к индукции синтеза новых вирусных частиц. Невысокая эффективность лечения эпигеном, возможно, связана с тем, что не обследовали половых партнёров пациенток, в связи с чем нельзя было исключить вероятность реинфицирования в процессе лечения. Первый курс эпигеном проводился до лазеродеструкции, второй – через месяц после лазеродеструкции. Во вторую группу было включено 18 человек. Терапия в этой группе проводилась комбинацией аллокина-альфа до лазеродеструкции и эпигена (один курс) после лазеродеструкции. Аллокин-альфа вводился подкожно в дозе 1 мг через день трижды. Средний возраст женщин первой группы составил 23,4 года, а женщин второй – 25,9 лет, таким образом, пациентки были сопоставимы по возрасту. В первой группе методом ПЦР выявлены следующие типы ВПЧ: у 4 пациенток – 35 тип, у трёх-31тип, ещё у трёх-18 тип, в двух случаях диагностирован 16 тип, 45 тип также был обнаружен у 2 пациенток, у одной обследуемой – сочетание 18 и 52 типов, а у другой- 33, 39, 66 типы. Во второй группе чаще встречался 16 тип ПВЧ (у 6 пациенток, причём у двух в сочетании с умеренной дисплазией), у трёх пациенток - 18 тип, ещё у трёх-31 тип, 45 и 33 тип встречались однократно, у одной пациентки было сочетание 52 и 57 типов, у другой - сочетание 16 и 52 типов, у третьей - сочетание 35 и 52 типов, у четвёртой - сочетание 6 и 11 типов. Все пациентки с сопутствующей ГИ были включены во вторую группу. Эффективность лечения оценивалась дважды через 6 и 12 месяцев после окончания терапии с применением расширенной кольпоскопии, цитологии и ПЦР-типирования.

Все пациентки отметили хорошую переносимость препаратов, но удобство в применении отметили лишь 4 пациентки первой группы и 12 пациенток второй группы (Аллокин-альфа). Побочных эффектов и аллергических реакций отмечено не было. Через 6 месяцев после окончания лечения пациентки были повторно обследованы на ВПЧ-инфекцию. Цитологических признаков ВПЧ-инфекции не было выявлено ни у кого, по расширенной кольпоскопии признаки инфекции в виде участка ацето-белого эпителия диагностированы у двух пациенток (12%) первой группы (45 и 16 типы). По результатам ПЦР-типирования ВПЧ был выявлен у 4 пациенток (23,5%) первой группы (45, 16, 35 типы, у одной пациентки из трёх типов ВПЧ после лечения выявлялся 33 тип) и у одной пациентки (5,5%) второй группы (31 тип).

Через 12 месяцев после окончания лечения цитологические признаки ВПЧ-инфекции были у одной (6%) женщины первой группы (16 тип), кольпоскопические признаки снова были выявлены у тех же двух (12%) пациенток первой группы (16 и 45 типы). Методом ПЦР папилломавирус диагностирован уже у 7 (41%) женщин, входящих в первую группу (ещё 18, 45, 31 типы), и также у одной (5,5%) женщины второй группы (31 тип). Следует отметить, что проведённое исследование подтверждает необходимость комплексного обследования пациенток и после лечения, с обязательным проведением ПЦР-типирования ВПЧ. И в случае выявления рецидивов ВПЧ – обследования и обязательного леченя половых партнёров пациенток (вместе с повторным курсом лечения ВПЧ для самих пациенток), т.к. вероятность реинфицирования в процессе и после лечения остается весьма существенной проблемой даже не смотря на то, что активированная аллокином-альфа иммунная систесма женщин в ряде случаев сдерживает возможную реинфекцию ВПЧ.

Показано, что местный иммунитет не изменён при наличии эктопии шейки матки и эпителиальных дисплазий в случае отсутствия инфицирования ВПЧ. У больных с поражённой вирусом шейкой матки отмечается резкое нарушение местного иммунитета в виде снижения в цервикальной слизи IgA, IgG, повышения концентрации IgM. Считается, что такие нарушения местного иммунитета обусловливают повышение частоты рецидивов папилломавирусных поражений шейки матки после проведённого лечения. Поэтому понятна необходимость назначения иммуномодулирующей терапии таким больным.

Если эпиген оказывает преимущественно противовирусное действие, то Аллокин-альфа наряду со стимуляцией активности функций ЕК способствует восстановлению функциональной активности Т-клеточного иммунитета (Th-1 тип иммунного ответа), который наиболее предпочтителен в процессе выздоровления от вирусных инфекций Клиническим подтверждением сказанного является значительное удлинение периода ремиссии у пациенток второй группы с рецидивирующим герпесом (не менее 5 раз в год). Так, у одной больной рецидив наблюдался через 6 месяцев после лечения, у второй – через 11 месяцев, у третьей пациентки за время наблюдения (16 месяцев) клинических проявлений герпеса не было (табл.18).

Таблица 18