Фармакотерапия миомы матки

	эффективность	Влияние на размеры миомы	Влияние на симптомы	Побочные эффекты
Агонисты ГнРГ (см.ниже)	++++	В течение 3-х месяцев размер миомы уменьшается на 30-50% со стойким контролем состояния	++++	Обратимая гипоэстрогения, купируемая add-back-терапией
Антигонадотропины (даназол, гестринон)	+++	Незначительно уменьшает	++++	Выраженный андрогенный эффект
Гестагены (дидрогестерон медроксипрогестерон, линестренол, норэтистерон)	Нет однозначных данных по влиянию на развитие миомы	Уменьшает анемию, кровопотерю	Гипоэстрогения, прорывные кровотечения
КОК	±	Не влияет	Уменьшает анемию, кровопотерю	Гиперэстрогения

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): лейпрорелин (Люкрин депо), гозерелин (Золадекс), трипторелин (Декапептил, Декапептил депо, Диферелин), бусерелин - препараты выбора для медикаментозного лечения миомы матки. После введения аналога ГнРГ в организм и связывания с рецепторами гонадотрофных клеток происходит интенсивное освобождение ЛГ и ФСГ. Однако через несколько часов при продолжительном воздействии на гипофиз происходит утрата чувствительности гонадотрофов и быстрое уменьшение интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов. Яичники вначале реагируют на усиление освобождения гонадотропинов увеличением синтеза эстрадиола, однако, через 1-2 недели его концентрация в плазме снижается до уровня характерного для постменопаузы. Механизмы, с помощью которых введение агонистов ГнРГ оказывает влияние на рост миомы, прямо связаны с гипоэстрогенией и снижением интранодулярного и перинодулярного кровотока. Кроме этого, препараты данной группы:

а) дозозависимо ингибируют пролиферацию клеток миомы через свои мембранные рецепторы;

б) оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, играющий роль в ее росте и регрессии;

в) активизируют процессы апоптоза в клетках миомы вследствие прямого воздействия на ткань миомы;

г) снижают в ткани миомы концентрацию всех основных факторов роста. Следовательно, агонисты ГнРГ осуществляют свои эффекты не только на уровне угнетения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но и на глубоком молекулярном уровне. Препараты данной группы в настоящий момент являются самым патогенетическим средством в лечении миомы как индукторы регрессии миоматозных узлов. Уменьшение миомы и плотности миометрия вокруг миоматозных узлов максимально выражены после 2-й или 3-й инъекции препарата. Опыт использования агонистов ГнРГ для лечения миомы матки показал, что через 6 месяцев после введения препарата объем матки и опухоли уменьшается обычно в среднем на 50%.

Использование агонистов ГнРГ как индукторов регрессии миоматозных узлов нецелесообразно при наличие миоматозных узлов больше 20мм в диаметре (Тихомиров А.Л.).

Большинство исследователей сегодня полагают, что угроза здоровью женщины, связанная с наличием побочных эффектов при терапии агонистами ГнРГ, делают нецелесообразным ее продолжение свыше 6 месяцев. К побочным эффектам следует отнести тяжелое гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся развитием вегето-сосудистых кризов — приливов у80% женщин, головных болей - у 50%, подавленного настроения, агрессии, расстройства сна, суставной и мышечной ригидности, резкого снижения либидо, сухости слизистой влагалища, диспареунии, выпадения волос и уменьшения молочных желез - у 10-15% больных. Прогрессирует потеря костной ткани, особенно выраженная в поясничных позвонках. При продолжительности лечения 6-8 месяцев выявлено снижение плотности костной ткани на 6-7 %.

Реальной альтернативой хирургическому методу лечения терапия агонистами ГнРГ может стать только в менопаузальном периоде при небольшой субсерозной и интерстициальной миоме, обеспечив плавное вхождение в постменопаузу. Естественно, при отсутствии противопоказаний для здоровья женщины.

Антигонадотропины: даназол (Даназол, Дановал, Данол), гестринон (Неместран). Механизм действия основан на подавлении максимальных выбросов ЛГ и ФСГ, что вызывает хроническую ановуляцию, и на конкурентном ингибировании андрогенных, прогестероновых и эстрогеновых (только Даназол) рецепторов. Длительность курса — 3-6- месяцев (возможно до 12 месяцев).

· Даназол: внутрь по 1 капсуле (100 или 200 мг) 2-4 раза в день (суточная доза- 400мг) в течение 3-6, реже- 12 месяцев.

· Гестринон: внутрь, стартовая доза - по 2,5 мг, (в некоторых случаях 5 мг) 2 раза в неделю, продолжительность лечения 3-6 месяцев.

В целом, антигонадотропины не рекомендуют использовать в качестве первой линии терапии миомы матки, так как они уступают по эффективности агонистам ГнРГ и обладают (у 40-72% больных) выраженными андрогенными эффектами: огрубение голоса, часто необратимое; гирсутизм, усиление сальности кожи, акне.

Гестагены: дидрогестерон (Дюфастон), медроксипрогестерона ацетат (Провера, Депо-Провера), линестренол (Оргаметрил, Эсклютон), норэтистерон (Норколут, Премолют-Нор) — назначение целесообразно при сочетании миомы матки небольших размеров с гиперпластическим процессом эндометрия. По данным Е.М.Вихляевой, Л.Н.Василевской, Г,А.Савицкого использование гестагенов является эффективным, сравнительно дешевым и доступным методом лечения. Широкое применение прогестерона и синтетических гестагенов для лечения миомы обосновывают тем, что высокие концентрации прогестерона, превышающие его содержание в крови в лютеиновую фазу цикла, блокируют процессы гиперплазии и гипертрофии миогенных элементов миомы матки к исходу 2-3 месяца лечения. Это ведет к последующей длительной остановке роста узлов в случаях наличия небольшого обьема опухолевой ткани у больных с выраженной лютеиновой недостаточностью или хронической ановуляцией. Повышение содержания гестагенов в маточном кровотоке нормализует эндометриальный фактор регуляции локального гормонального гомеостаза матки, а при непрерывном приеме препарата влияет на интенсивность процессов гиперплазии миоматозных клеток в ростковой зоне. При лечении миомы матки небольших размеров у больных пременопаузального возраста норколутом в течение 6 месяцев в непрерывном режиме, а затем в течении 6 месяцев- с 15 по 25-й день цикла на исходе 1-го полугодия лечения стабилизация размеров матки наблюдалась у 62% больных, а к окончанию всего курса лечения — у 74%. Рост узлов, отмеченный у 26%, связан с морфологическими изменениями по типу ложного, возникшими вследствие дегенеративно — дистрофических процессов в клетках центральной части узла. В тоже время уменьшения размеров матки не было ни в одном случае, а при размерах матки более 10 недель не удается выявить эффект торможения роста опухоли. (Савицкий Г.А.).

С целью предотвращения менометроррагий и роста миомы в последние годы применяют внутрмиматочную гормональную систему Мирена, содержащую капсулу с левоноргестрелом (гестаген). Мирену вводят сроком на 5 лет, она обеспечивает регулярное поступление гормона в полость матки и местное действие на эндометрий и миометрий. Это приводит к уменьшению количества рецепторов эстрогенов и прогестерона, снижает активность инсулиноподобного фактора роста, являющегося одним из основных индукторов пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия и миометрия. Незначительное системное воздействие, проявляющееся угнетением овуляции в некотором числе циклов, и введение в организм гестагенов 3-го поколения, объясняют эффективность Мирены в стабилизации размеров небольших миоматозных узлов. Так, по данным Тихомирова А.Л. эффективность использования Мирены при миомах не более 6-7 недель беременности, а размерах узлов не более 2,5 см в качестве основной терапии соответствовала 100%.Противопоказания: общеизвестные для спиралей и длительного применения гестагенов. Динамический контроль (УЗИ) проводят каждые 4-6 месяцев на протяжении всего курса лечения. Осложнения и побочные эффекты: «прорывные» маточные кровотечения, рост лейомиоматозных узлов.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты: этинилэстрадиол+норгестрел (Ригевидон, Овидон), этинилэстрадиол+дезогестрел (Марвелон, Новинет, Мерсилон) — не уменьшают размеров миомы, но могут снижать кровопотерю и тяжесть анемии. Применяются для профилактики миомы и после терапии агонистами.

Механизм терапевтического влияния КОК на матку связан с подавлением овуляторной функции яичников и выключением образования желтого тела. Желтое тело является единственной железой (кроме надпочечников, синтезирующих прогестерон в незначительном количестве) способной секретировать в большом количестве прогестерон, под воздействием которого происходит активация пролиферативных процессов в миометрии. Это является важным в процессе формирования зачатка роста миоматозного узла. Включенные в состав КОК прогестагены, в частности прогестагены третьего поколения, не вызывают выраженных пролиферативных процессов в миометрии. Кроме того, при правильном использовании КОК женщина гарантированно не будет сталкиваться с таким явлением как аборт. Значит, снимаются два патогенетических фактора в развитии миомы матки.

Немаловажное значение имеет вид прогестина входящего в состав КОК. Известно, что все прогестины способны в той или иной степени связываться с рецепторами прогестерона. Эффективность механизма конкурентного ингибирования рецепторов зависит от аффинитета конкурирующего вещества к рецептору, за который осуществляется конкуренция, и концентрации конкурирующего вещества. Выраженным аффинитетом к рецепторам прогестерона обладает входящий в КОК прогестин 3-го поколения — дезогестрел, который, связываясь с рецепторами прогестерона, не дает эндогенному прогестерону реализовать свои эффекты на ткань. К содержащим дезогестрел КОК относятся: марвелон, регулон, мерсилон, новинет.

Известно, что десятилетний прием оральных контрацептивов не только снижает риск развития миомы на 31%, но и стабилизирует рост миоматозных узлов. Стабилизирующий эффект оральных контрацептивов распространяется на узлы размерами до 1,5 см в диаметре. Назначение оральных контрацептивов при больших размерах узлов дает неоднозначный эффект: в ряде случаев размер узла стабилизируется, а в ряде случаев наблюдается рост миомы. Это связано с тем, что в небольших миоматозных узлах еще не сформированы до конца автономные механизмы (локальная продукция эстрогенов, фиброз), в связи с чем рост такого узла управляем экзогенным воздействием ОК, и, в частности, входящими в их состав прогестагенами 3-го поколения, не вызывающими выраженных пролиферативных процессов в миометрии..

По данным Е.М.Вихляевой, Л.Н.Василевской, Г,А.Савицкого использование гестагенов и синтетических прогестинов является широко доступным, сравнительно дешевым и достаточно эффективным способом воздействия на многие патологические процессы и явления,сопровождающие рост миомы матки.

При прерывистом использовании препаратов (гестагены с 15 по 25 день цикла, КОК с 5 по 25 день цикла) в течение 6 месяцев, делается перерыв на 3-4 месяца. У женщин климактерического и пременопаузального возраста при приеме этих препаратов — часть больных удается довести до менопаузы, а у более молодых женщин снизить тяжесть симптомов заболевания. Так по данным Савицкого Г.А. при использовании этих препаратов минимизируются клинические проявления, осложняющие течение миомы: у 80% больных — нормализуется менструальный цикл, снижается объем кровопотери, профилактируется развитие гиперпластических процессов в эндометрии; у 25-30% - снимается синдром предменструального напряжения; у 50-60% - прекращаются неприятные болевые ощущения во время менструации.

Однако при этом следует помнить, что при наличии у больных явных противопоказаний к терапии синтетическими прогестинами (болезни печени, желудка, нарушение свертывающей системы крови, варикозная болезнь, хронический тромбофлебит, субкомпенсированные сердечно-сосудистые и легочные заболевания, тяжелые формы сахарного диабета, ожирение, поливалентная аллергия) риск применения этих препаратов очень высок и связан с прямой угрозой здоровью и жизни пациентки. Эффективность лечебного применения синтетических прогестинов имеет обратную корреляцию с величиной массы тела. Поэтому коррекция массы тела при гормональном лечении миомы матки должна стать определяющим требованием врача.

Прием гестагенов и эстроген-гестагенных препаратов должен сопровождаться тщательным контролем за состоянием функции печени, желудка, свертывающей системы крови.

Антипрогестагены (мифепристон) вызывают блокаду эффектов эндогенного прогестерона, конкурируя с ним на уровне клеток-мишеней за взаимодействие с рецепторами. Длительность курса лечения составляет 3-6 месяцев. Применяют в качестве неоадъювантного лечения и монотерапии (возможны повторные курсы лечения). Мифепристон — внутрь по 50мг в день (возможно 25 мг), непрерывно. Побочные эффекты в виде тошноты, атипических приливов кратковременны и слабо выражены.

Алгоритм органосохраняющего лечения миомы матки в соответствии с клинической классификацией. (Тихомиров А.Л.)

Основная цель комплексного лечения миомы матки — свести к минимуму число гистерэктомий и оперативных вмешательств. Обосновывая необходимость органосохраняющей терапии при миоме, автор ссылается на корифеев отечественной медицины А.П. Губарева: «Не уничтожение заболевшего органа, не устранение его функции, а восстановление его целости и всех его отправлений — вот конечная цель всякой операции, - и Н.И. Пирогова: Сохранение — наша цель, ампутация — последнее дело».

Дифференциацию лечебной тактики в отношении миомы матки определило понятие о клинически незначимом размере узла. Определение клинического значения размера узла необходимо для лечения узлов, расположенных интрамурально, а также, для интрамуральных узлов центростремительного или центробежного характера роста.

Клинически незначимыми миоматозными узлами данной локализации являются узлы, размер которых не превышает 1,5 см. Это усредненный ориентир, определяющий такой размер узла, который, как правило, не сопровождается никакими клиническими проявлениями.

Понятие о клинически незначимом размере дало возможность разграничить группы больных миомой матки в отношении эффективности планируемого лечения.

1-я группа — клинически незначимые миомы, или миомы малых размеров. Обнаружение узлов на этой стадии является диагностической удачей, поскольку в случае правильного ведения таких больных можно остановить дальнейший рост узлов. С патогенетической точки зрения миома матки на этой стадии еще управляема естественным гормональным фоном и не приобрела автономных механизмов роста. Неправильной тактикой в ведении таких больных является пассивное наблюдение. Узлы на этой стадии должны быть стабилизированы в своих размерах.

С этой целью используются низкодозированные оральные контрацептивы, содержащие гестагены 3-го поколения или внутриматочная гормональная рилизинг-система «Мирена», а также агонисты ГнРГ в течение 3 — 6 месяцев. Отличие применения «Мирены» от ОК заключается в том, что ОК можно принимать с раннего репродуктивного возраста и нерожавшим женщинам, а внутриматочные спирали — женщинам, перенесшим хотя бы одну завершившуюся родами беременность.

При наличии воспалительных заболеваний женских половых органов необходимым условием является проведение антибактериальной терапии.

2-я группа - малые множественные миомы матки. Для лечения таких больных предлагается двухэтапная схема. На 1-м этапе лечения им назначается курс терапии индукторами регрессии миоматозных узлов, к которым относятся агонисты ГнРГ и мифепристон. На фоне этих препаратов происходит уменьшение размеров миоматозных узлов в среднем на 50%. После окончания лечения индукторами регрессии, в связи с уменьшением матки и узлов, пациентка переходит из группы малые множественные узлы в группу клинически незначимые миомы. Однако, если ограничиться только этим этапом, то достигнутый эффект может быть нивелирован достаточно высоким процентом рецидивов. Так как, прекращение лечения ведет к нормализации цикла и эстрогенного статуса, возобновляется рост миомы матки и возврат, связанных с ней болезненных проявлений. Поэтому, на 2-м этапе лечения назначается стабилизирующая терапия в виде комбинированных оральных контрацептивов или внутриматочной гормональной системы.

3-я группа - миома матки средних размеров. Лечение этой группы больных зависит от наличия у них репродуктивных планов.

Если планируется беременность, то рекомендуется выполнить консервативную миомэктомию. После проведения консервативной миомэктомии назначаются агонисты ГнРГ с целью подавления микроскопических миоматозных узлов, которые не обнаруживаются во время операции. Курс послеоперационной терапии агонистами ГнРГ обычно составляет 6 месяцев, по окончании которого больная может беременеть.

4-я группа - множественная миома матки со средним размером доминантного узла. Самым эффективным органосохраняющим методом лечения больных этой группы является эмболизация маточных артерий. Если же в матке помимо доминантного узла много разнокалиберных миоматозных узлов, то можно провести двухэтапное лечение. На 1-м этапе выполнение эмболизации маточных артерий, а через год оценить матку с точки зрения возможности вынашивания беременности (степень регрессии миоматозных узлов, их локализация), и в случае наличия узлов, создающих риск для вынашивания беременности, провести 2-й этап - выполнить консервативную миомэктомию.

Если больная находится в пременопаузальном периоде, в данной клинической ситуации возможно длительное назначение агонистов ГнРГ с целью перевода этих больных из искусственной менопаузы в естественную.

5-я группа - миома матки больших размеров. Вопрос о возможности реализации репродуктивных планов в этой группе может быть решен положительно в случае наличия одного, двух или максимум трех крупных узлов, удачных с точки зрения технических возможностей выполнения операции. Таким больным выполняется консервативная миомэктомия.

В остальных случаях предпочтительнее эмболизация маточных артерий. Для маток общим объемом более 20 недель беременности выполнять ЭМА не следует. Миоматозные узлы такого размера через год после операции обычно соответствуют 12-14 неделям беременности,что может быть расценено как недостаточный эффект лечения. При еще больших размерах матки и множественном поражении следует выполнять гистерэктомию.

6-я группа - субмукозная миома матки. Возможны три варианта лечения данной миомы: трансцервикальная гистероскопическая миомэктомия; гистерэктомия; эмболизация маточных артерий.

7-я группа - миома матки на ножке. Для лечения субсерозных на тонком основании узлов оптимально использовать лапароскопическую миомэктомию.

8-я группа - сложная миома. Варианты лечения могут быть различными в зависимости от величины, локализации, необходимости сохранения органа и восстановления репродуктивной функции.

Осложнения миомы матки, являющиеся показаниями к экстренной госпитализации:

· Маточное кровотечение;

· Нарушение питания в узле;

· Перекрут ножки узла;

· Рождающийся миоматозный узел;

Маточное кровотечение. При обильном кровотечении по аналогии с прервавшейся беременностью прибегают к выскабливанию полости матки, которое в некоторых случаях дает положительный результат. Но, если кровотечение вызвано субмукозным узлом или полость матки деформирована множественными узлами, то при выскабливании можно повредить капсулу узла, лежащего непосредственно под эндометрием, и вызвать опасность распространения инфекции. Простейшим способом определения субмукозного узла (если нет возможности произвести УЗИ или гистероскопию) является зондирование полости матки. При наличии субмукозного узла врач ощущает, что маточный зонд как бы перескакивает через препятствие (симптом «перескока»). В данной ситуации от выскабливания полости матки следует воздержаться и проводить консервативный гемостаз до уточнения диагноза.

Перекрут ножки узла и нарушение питания в узле. Одним из осложнений миомы матки - причины острого живота в гинекологии, является перекрут и/или некроз миоматозного узла. Некроз миоматозных узлов наступает примерно у 7% больных миомой матки. Кистозную дегенерацию и некроз возникают вследствие нарушения кровоснабжения миомы при перекруте ножки субсерозного узла или ишемии интерстициального узла больших размеров, либо быстром его росте. Миома матки даже небольших размеров может деформировать сосуды, вызывая ишемию, венозный застой и множественное тромбообразование. Особенно часто узлы некротизируются во время беременности, в послеродовом или послеабортном периоде. При нарушении кровоснабжения узла в нем происходят различные дистрофические процессы: отек, некроз, кровоизлияние. К асептическому некрозу почти всегда присоединяется инфекция, проникающая в узел гематогенным или лимфогенным путем. Возбудители инфекции обычно принадлежат к септической группе микробов (стафилококк, стрептококк, кишечная палочка). Инфицирование миоматозных узлов представляет опасность вследствие реальной возможности разлитого перитонита и сепсиса.

Клиника. При перекруте ножки миоматозного узла заболевание развивается остро: возникают схваткообразные боли внизу живота, тошнота, рвота, озноб, сухость во рту, нарушается функция кишечника, мочеиспускание. При недостаточном кровоснабжении миоматозного узла клиническая картина более смазанная, симптомы появляются постепенно. Беспокоят тянущие боли внизу живота и пояснице. Они периодически усиливаются, ослабевают или исчезают. В момент приступа болей могут быть тошнота, озноб, субфебрильная температура, тахикардия.

Диагностика основана на данных анамнеза, жалобах, клинических проявлениях. Объективно: бледность кожи, суховатый, обложенный язык, живот вздут, напряжен, болезненный в нижних отделах, там же определяются положительные симптомы раздражения брюшины. Гинекологическое исследование выявляет увеличенную, миоматозно измененную матку, болезненную в месте некроза миоматозного узла. В крови - лейкоцитоз, повышение СОЭ. К дополнительным методам диагностики следует отнести УЗИ органов малого таза и лапароскопию. Ультразвуковое сканирование вместе с допплерографией позволяет поставить точный диагноз. Миоматозный узел содержит кистозные полости и участки разной эхогенности. Нарушен кровоток внутри узла и близлежащих участков миометрия. Лапароскопия позволяет уточнить диагноз, так как дифференциальную диагностику проводят с апоплексией яичника, внематочной беременностью, острым аппендицитом и острыми воспалительными заболеваниями придатков матки.

Лечение. Лечение оперативное. Проводится лапароскопическим или лапаротомическим доступом. Объем оперативного вмешательства зависит от возраста, реализации репродуктивной функции, размеров, локализации, количества миоматозных узлов. При некрозе миоматозного узла консервативная миомэктомия не показана. Производят ампутацию или экстирпацию матки с трубами. Консервативную миомэктомию можно проводить лишь в исключительных случаях без явлений перитонита у молодых бездетных женщин в условиях интенсивной антибактериальной терапии.

Рождающийся миоматозный узел. Чаще всего это осложнение возникает при субмукозных узлах, связанных с миометрием только тонкой ножкой. Как правило субмукозные узлы растут быстрее, что сопровождается деформацией сосудов, обеспечивающих кровоснабжение эндометрия, способствуя образованию участков некроза. После рождения узла шейка матки иногда сокращается, сдавливая его ножку, в результате чего усугубляются дегенеративные изменения в узле. Клиника. Жалобы на резкие схваткообразные боли внизу живота, обильные кровянистые выделения. При некрозе узла живот несколько вздут, болезненный при пальпации в нижних отделах. Симптомы раздражения брюшины появляются при некрозе узла.

Диагностика: при гинекологическом обследовании наблюдается сглаживание и раскрытие шейки матки, при этом узел заполняет весь цервикальный канал и рождается во влагалище. В зеркалах виден нижний полюс объемного образования от белесоватой до синюшно-багровой окраски взависимости от степени выраженности нарушения кровоснабжения узла. При влагалищном исследовании пальпируют объемное образование (нижний его полюс) различной консистенции от плотной до мягкой, резко болезненное; края шейки матки определяют по периферии узла, либо не пальпируют. Бимануально: тело матки может быть увеличенным за счет миоматозных узлов другой локализации, либо быть чуть больше нормы, пастозным, резко болезненным. Выделения из матки практически всегда кровянистые, обильные. Дополнительными методами исследования служат УЗИ и лечебно-диагностическая гистероскопия.

Дифференциальная диагностика. Рождающийся субмукозный узел дифференцируют: с абортом в ходу, полипом шейки матки, саркомой матки и раком шейки матки.

Лечение. Немедикаментозное лечение недопустимо. Основной метод лечения – хирургический по экстренным показаниям. Операцию следует производить влагалищным путем, даже если на матке имеются другие миоматозные узлы, под внутривенным наркозом. Узел захватывают щипцами Мюзо, низводят, выкручивая, а его ножку отсекают ножницами. Затем проводят выскабливание слизистой оболочки матки, гистероскопический контроль. Очень редким осложнением при рождении субмукозного узла может быть выворот матки. Если выворот возник остро, то следует отсечь узел опухоли и попытаться вправить матку. При длительно существующем вывороте матки возникает отек и некроз тканей вследствие нарушения их кровоснабжения. В этих случаях показано удаление матки. Медикаментозное лечение после миомэктомии включает антибактериальные препараты широкого спектра действия, маточные сокращающие средства.

Диспансеризация. Больные после консервативных миомэктомий и неоперированные (не было показаний) подлежат наблюдению до конца жизни. Периодичность осмотров и УЗИ: не реже 1 раза в 6 месяцев (Приказ №50 от 10.02.2003г).