Связывание, транспорт и выведение ксенобиотиков

В плазме крови множество как эндогенных, так и экзогенных липофильных веществ, которые транспортируются альбумином и другими белками.

Альбумин − основной белок плазмы крови, связывающий различные гидрофобные вещества. Он может функционировать в качестве белка-переносчика билирубина, ксенобиотиков, лекарственных веществ.

Помимо альбуминов, ксенобиотики могут транспортироваться по крови в составе липопротеинов, а также в комплексе с кислым α-1-гликопротеином. Особенность этого гликопротеина состоит в том, что он является индуцируемым белком, участвующим в ответной реакции организма на изменения, происходящие в состоянии стресса, например, при инфаркте миокарда, воспалительных процессах; его количество в плазме увеличивается наряду с другими протеинами. Связывая ксенобиотики, кислый α-1-гликопротеин инактивирует их и переносит в печень, где комплекс с белком распадается, и чужеродные вещества обезвреживаются и выводятся из организма.

Очень важный механизм выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков − функционирование Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза).

Р-гликопротеин − фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кД, присутствующий в плазматической мембране клеток многих тканей, в частности почек и кишечника. Полипептидная цепь этого белка содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и два АТФ-связывающих центра

Строение Р-гликопротеина. Р-гликопротеин - интегральный белок, пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и С-концы белка обращены в цитозоль. Участки Р-гликопротеина на наружной поверхности мембраны гликозипированы. Область между шестым и седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и аутофосфорилирования.

В норме его функция состоит в экскреции ионов хлора и гидрофобных токсичных соединений из клеток. Когда гидрофобное вещество (например, противоопухолевое лекарство) проникает в клетку, то оно удаляется из неё Р-гликопротеином с затратой энергии

Функционирование Р-гликопротеина. Заштрихованный овал − противоопухолевое лекарство (гидрофобное вещество).Уменьшение количества лекарства в клетке снижает эффективность его применения при химиотерапии онкологических заболеваний.

Таким образом, гладкий эндоплазматический ретикулум клеток печени принимает активное участие в нейтрализации всевозможных ядов. Ферменты гладкого ЭПР присоединяют к молекулам токсичных веществ гидрофильные радикалы, в результате чего повышается растворимость токсических веществ в крови и моче, и они быстрее выводятся из организма. В случае непрерывного поступления ядов, медикаментов или алкоголя образуется большее количество агранулярного ЭПР, что повышает дозу действующего вещества, необходимую для достижения прежнего эффекта. Основным компонентом микросомальной монооксигеназной системы (МОС) является цитохром Р-450. Система цитохрома Р-450 играет важную роль в поддержании химического гомеостаза при физиологических и патологических состояниях внутренней среды организма, принимая участие в окислительной биотрансформации поступающих в организма чужеродных химических соединений, а также эндогенных липофильных биорегуляторных молекул – эндобиотиков.

Цитохром Р-450 обладает рядом уникальных свойств, определяющих функционирование всей системы..

Во-первых, это способность катализировать реакции окисления самых различных по химической структуре соединений. Наряду с этим, энзимы семейства цитохрома Р-450 важны в оксидазном, пероксидазном и редукционном метаболизме множества эндогенных веществ, таких как стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины и др. Пептиды, как установлено, также является субстратами цитохрома Р-450.

Во-вторых, при попадании в организм чужеродных соединений наблюдается явление индукции МОС, заключающееся в увеличении содержания цитохрома Р-450 в печеночных клетках и повышении активности ряда ферментативных реакций.

В_третьих, цитохром Р-450 представлен большим числом различающихся изоформ, индуцируемых теми или иными соединениями. Это гемсодержащий белок, широко распространенный в тканях животных и растений. Ему присущи многообразие форм и широта субстратной специфичности. Разнообразие форм цитохрома Р-450 не является результатом взаимопревращений одного и того же полипептида, а возникает вследствие синтеза ad novo различных белков и является ответственным за активацию молекулярного кислорода и связывание субстрата.

Цитохром P-450 (цитохром P450-зависимая монооксигеназа— общее название ферментов семейства P450) относятся к цитохромам типа b. Цитохромы P450 обнаружены во всех без исключения царствах живых существ. Эти белки отсутствуют только у облигатно анаэробных организмов. Описано около 11 500 белков системы CYP. P-450 бактерий и архей растворён в цитоплазме, в эволюционном смысле это наиболее древняя форма цитохрома P-450. У эукариотических организмов P-450 являются мембранными белками и это единая мультиферментная система.