Реакции окисления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное окисление)

Чужеродное вещество →метаболит

Для реакции нужны молекулярный кислород и электроны. Один из атомов молекулы О2 включается в чужеродное вещество, а другой восстанавливается с образованием молекулы воды. По этой причине ферменты, катализирующие эти реакции, известны как монооксигеназы (МО)или оксидазы смешанной функции.

Детальный механизм этой реакции до сих пор не выяснен полностью, но установлено, что гемопротеид, ингибированный оксидом углерода и известный под названием цитохром Р-450, играет центральную роль при окислении. Простейший детоксицирующий цикл заключается в следующем:

Попавшие в организм экзогенные чужеродные вещества (RН) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RНА) транспортируются в печень. Часть из них может попадать в печень в свободном виде. Здесь на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита происходит окисление

ксенобиотика, который уже в виде нового комплекса (RОНА) или в свободном виде (RОН) удаляется через экскреторные органы. Цитохром Р-450 –это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента –собственно белковой части и простетической группы –гема. Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни самых различных соединений. Гем обладает способностью переводить молекулярный кислород из неактивной формы и использовать его в реакциях окисления, которых насчитывается несколько десятков. Он работает в составе окислительно-восстановительной цепи, поставляющей необходимые для активации кислорода электроны. В качестве поставщика последних выступает метаболит гликогена –восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ·Н).

Концентрация цитохрома Р-450 варьирует от одной ткани к другой и обычно выше всего в печени, что объясняет, по крайней мере, частично,высокую метаболическую способность печени по отношению к большинству чужеродных веществ. Сам цитохром может быть ингибирован различными чужеродными веществами с образованием денатурированной формы цитохрома Р-420, не способного к участию в окислении.

Примеры микросомальных реакций окисления–

-гидроксилирование ароматических соединений (например, бензола в фенол) с образованием промежуточного метаболита –эпоксибензола:

-гидроксилирование алифатических заместителей в ароматических

соединениях, например, н-пропилбензола в этилфенил-карбинол

–гидроксилирование алициклических соединений, например,

образование циклогексанола из циклогексана

–окислительное О-дезалкилирование, например, 4-нитроанизола в 4-нитрофенол.

-окислительное N-дезалкилирование, например, деметилирование диметилформамида в монометилформамид

- S-дезалкилирование, например, деметилирование тиоэфиров

- окислительное десульфирование, например, превращение паратиона в параоксон