Заместительное титрование

К аликвотной доле определяемого вещества V_п(X) добавляют заведомый избыток реагента А и выделяется заместитель В в количестве, эквивалентном определяемому веществу: X+A=B

Заместитель В титруется подходящим титрантом: B+T=C

Закон эквивалентов для заместительного титрования:

n(1/z X)=n(1/Z A) = n(1/Z T)

с использованием соотношения (4.8) можно записать в виде:

C(1/Z X)*Vп(1/z X)= C(1/Z T)*V(1/z T)

Отсюда получают формулу для расчета молярной концентрации эквивалента определяемого вещества в растворе по результатам заместительного титрования:

C(1/z X) C(1/z T)*V(1/z T)/ Vп(1/z T)

которая имеет такой же вид, как и при прямом титровании (4.14). Именно поэтому все расчеты массы определяемого вещества в анализируемой задаче при заместительном титровании производят по формулам (2.15- 2.18) для прямого титрования.

 

Обратное титрование

К аликвотной доле определяемого вещества V_п(X) добавляют известный избыток первого титранта V(T₁):

X+T₁=A+B

Затем избыток непрореагировавшего первого титранта оттитровывают вторым титрантом T₂ при этом расходуется объем V(T₂):

T₁ + T₂ =C+D

Закон эквивалентов в данном случае можно записать в виде:

n(1/z T₁)=n(1/Z X) + n(1/Z T₂)

Отсюда рассчитывают молярную концентрацию эквивалента вещества Х в растворе:

C(1/Z X) (4.19)

Подставляют полученное выражение в уравнение (4.2) и получают формулу для расчета массы определяемого вещества в анализируемом растворе, равном объему колбы, по результатам обратного титрования:

C(1/Z X) (4.20)

 

 

Часть II. ВАРИАНТЫ ТИТРИМЕТРИЧЕСКИХ МЕТОДОВ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

1. АЦИДИМЕТРИЯ – кислотно-основное титрование.

Титранты: растворы хлороводородной и серной кислот.

Индикаторы: кислотно-основные – метиловый оранжевый, метиловый красный индивидуально или в смеси с метиленовым синим (2:1 или 1:1).

 

Варианты

 

1.1. Нейтрализация (прямое титрование) – основан на свойстве неорганических и органических оснований вступать во взаимодействие с кислотами с образованием солей.

По данному варианту определяют аммиак (ФС), метенамин (гексаметилентетрамин) (неофицинальный метод, см. сокращенно неоф. метод), кодеин (ФС), этилендиамин в аминофиллине (эуфиллине) (ФС).

 

1.1.1. Кодеин (ФС):

 

fэкв = 1

 

1.1.2. Метенамин (гексаметилентетрамин) (неоф. метод):

(СН₂)₆N₄ + HCl (СН₂)₆N₄·HCl

fэкв = 1

 

1.1.3. Аминофиллин (эуфиллин) (определение по этилендиамину) (ФС):

 

1.2. Вытеснения (прямое титрование) – основан на вытеснении сильной кислотой (титрант) слабой кислоты из ее соли.

1.2.1. Натриевые соли неорганических кислот (натрия гидрокарбонат (ФС), натрия тетраборат (ФС)):

NаНСО₃ + НСl NаСl + Н₂О + СО₂ f экв = 1

Nа₂В₄О₇ + 2 НСl + 5Н₂О 4 Н₃ВО₃ + 2 NаСl fэкв = ½

 

1.2.2. Соли органических кислот:

1.2.2.1. Соли производных барбитуровой кислоты (ФС) – барбитал-натрий, гексобарбитал-натрий (гексенал), этаминал-натрий.

 

 

fэкв = 1

 

1.2.2.2. Соли производных сульфаниламидов – сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) (неоф. метод).

fэкв = 1

 

1.2.2.3. Натрия бензоат (ФС), натрия салицилат (ФС), кодеин-бензоат натрия (по бензоату натрия) (ФС).

 

fэкв = 1

 

Определение проводят в присутствии органического растворителя, не смешивающегося с водой (эфир), который извлекает образующиеся кислоты и подавляет их диссоциацию.

Титрование натриевых солей барбитуровой кислоты и сульфаниламидов (соли более слабых кислот) проводят без добавления органических растворителей.

 

1.3. Гидролиза (обратное титрование). По этому варианту определяют метенамин (гексаметилентетрамин) (ФС). Метод основан на свойстве лекарственных веществ (ЛВ) гидролизоваться при нагревании с избытком титрованного раствора серной кислоты.

(СН₂)₂N₄+ 2 Н₂SО₄+ 6 Н₂О 6 НСОН + 2 (NН₄)₂SО₄

Н₂SО₄+ 2 NаОН Na₂SO₄ + 2 Н₂О

fэкв = ¼

 

 

2. АЛКАЛИМЕТРИЯ – кислотно-основное титрование.

Титранты: растворы калия и натрия гидроксида.

Индикаторы: кислотно-основные – фенолфталеин, бромфеноловый синий, тимоловый синий, бромтимоловый синий, тимолфталеин, феноловый красный и другие.

 

Варианты

 

2.1. Нейтрализация (прямое титрование) – основан на свойстве неорганических и органических кислот взаимодействовать со щелочами с образованием солей.

 

2.1.1. Растворы кислоты хлористоводородной (ФС), кислота борная (ФС):

НСl + NaOH NaCl + Н₂О f экв = 1

 

2.1.2. Бензойная, салициловая, ацетилсалициловая кислоты (ФС):

 

 

fэкв = 1

 

2.1.3. Аминокислоты: глутаминовая кислота по бромтимоловомусинему (ФС) и вариант по Серенсену (формольное титрование) (неоф. метод).

Аминокислоты являются амфотерными соединениями, в водных растворах образуют внутренние соли Н3N⁺ – CН2 – СОО^-, поэтому алкалиметрическое определение затруднено. Для связывания (блокирования) аминогруппы к аминокислоте добавляют формалин. Образующееся метиленовое производное титруют раствором натрия гидроксида.

 

 

fэкв = ½

Кислота глутаминовая содержит две карбоксильные группы, поэтому зависимости от условий анализа может титроваться как одноосновная или двухосновная кислота. При титровании в присутствии бромтимолового синего (без формалина) во взаимодействие вступает только свободная карбоксильная группа:

fэкв = 1

 

2.1.4. Производные барбитуровой кислоты – барбитал, фенобарбитал (неоф. метод), бензолсульфониламиды – норсульфазол (неоф. метод), бутамид (ФС) –проявляют кислотные свойства за счет имидной и сульфамидной групп. Определение проводят в водно-спиртовом и водно-ацетоновом растворах (индикатор – тимолфталеин).

 

fэкв = 1

 

При определении фталилсульфатиазола (фталазола) (неоф. метод) – обратное титрование, нейтрализация протекает по сульфамидной и карбоксильной группам.

NaOH _изб + HCl NaCl + H₂O

fэкв = ½

 

2.1.5. Аскорбиновая кислота (неоф. метод):

 

f экв = 1

 

 

2.1.6. Фенилбутазон (бутадион) (ФС). Проявляет кислотные свойства за счет образования енольной формы. Растворитель – ацетон или спирт (индикатор фенолфталеин):

 

 

fэкв = 1

 

2.2. Щелочного гидролиза (обратное титрование) – основан на гидролитическом разложении вещества по сложно-эфирной или амидной группе в присутствии избытка титрованного раствора натрия гидроксида, остаток которого далее оттитровывается кислотой.

 

2.2.1. Полусинтетические пенициллины (ампициллин, оксациллина натриевая соль – ФС):

 

NaOH_изб + HCl NaCl + H₂O

fэкв _{кисл формы} = ½

fэкв _Naсолей = 1

 

2.2.2. Фенилсалицилат (ФС), ацетилсалициловая кислота (международная фармакопея III-го издания, см. дальше МФ III).

 

NaОН _изб + НСl NаСl+ Н₂О

fэкв = 1

 

2.3. Косвенный (см. часть 1, «Вторичная аминогруппа», количественное определение, п. 2):

НNO₃ + NaOH NaNO₃ + Н₂О

fэкв = 1

 

2.4. Вытеснения (прямое титрование). Основан на вытеснении слабого основания из его соли более сильным минеральным основанием. Титруют в присутствии органических растворителей.

Метод используется для количественного определения солей органических оснований – папаверина гидрохлорида, пилокарпина гидрохлорида, атропина сульфата, бендазола гидрохлорида (дибазола), хлорпромазина гидрохлорида (аминазина), прокаина гидрохлорида (новокаина) (для всех неоф. метод), хинозола (ФС) и т.д.

 

2.4.1. Прокаина гидрохлорид (новокаин) (неоф. метод) (см. часть 1, «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 3).

 

2.4.2. Кодеина фосфат (неоф. метод):

 

 

fэкв = ½

 

2.4.3. Хинозол (ФС):

 

 

fэкв = ½

 

Если соль образована слабым или средней силы основанием, то титрование ведут в водной или водно-спиртовой среде (бендазола гидрохлорид (дибазол), пилокарпина гидрохлорид).

Если соль образована сильным основанием (хинозол, хлорпромазина гидрохлорид или аминазин), то титруют в присутствии органического растворителя (хлороформ, спирто-хлороформная смесь) для извлечения органического растворителя.

 

3. КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ ТИТРОВАНИЕ В НЕВОДНЫХ СРЕДАХ.

Метод кислотно-основного титрования в неводных растворителях применяется для количественного определения веществ, представляющих собой кислоты, основания или соли, титрование которых в воде затруднено или невозможно из-за слабых кислотно-основных свойств или малой растворимости. Слабыми считают электролиты (кислота или основание), его К_р < 10^-8, т.е. рКа > 8.

 

Варианты

3.1. Ацидиметрия в среде протогенного растворителя.

Является официнальным методом практически для всех азотсодержащих органических соединений и их солей, обладающих основными свойстами.

Титрант: раствор хлорной кислоты (НСlО₄).

Индикаторы: кристаллический фиолетовый, реже метиловый фиолетовый, малахитовый зеленый.

Метод основан на солеобразовании слабого органического основания титрантом в среде протогенного растворителя, усиливающего основные свойства анализируемого вещества.

 

3.1.1. Определение оснований – кофеин (ФС), нитроксолин в субстанции (ФС), диазепам (сибазон) (ФС), фтивазид (ФС), изониазид (ФС), метамизол-натрий (анальгин) (неоф. метод), глутаминовая кислота (неоф. метод), никотинамид (ФС).

 

3.1.1.1. Никотинамид (ФС). Реакция идет по третичному атому азота пиридинового цикла.

В основе лежат следующие стадии:

1) Протонированиеоснования (усиление основных свойств):

2) Отнятие протона от титранта:

 

3) Солеобразование (нейтрализация):

 

4) Регенерация растворителя:

Суммарно:

 

fэкв = 1

 

3.1.1.2. Изониазид (субстанция и таблетки по ФС). Реакция идет по азоту пиридинового цикла. Определение ведут в среде ледяной уксусной кислоты уксусного ангидрида. Уксусный ангидрид добавляют для блокирования аминогруппы, т.к. она тоже обладает основными свойствами:

 

 

fэкв = 1

 

3.1.2. Определение солей – хлорпромазина гидрохлорид (аминазин), дифенилгидрамина гидрохлорид (димедрол), бендазола гидрохлорид (дибазол), тримеперидина гидрохлорид (промедол), апрофен, эфедрина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид, кокаин, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин), кодеина фосфат, тиамина хлорид и т. д. (для всех ФС).

 

3.1.2.1. Кодеина фосфат (ФС):

 

СН₃СООН + Н₂РО₄^- СН₃СОО^-+ Н₃РО₄

НСlО₄ + СН₃СООН СН₃СООН₂⁺+ ClО₄^-

R₃N⁺H + ClO₄^- R₃N⁺H·ClO₄^-

СН₃СОО^- + СН₃СООН₂⁺ 2 СН₃СООН

Суммарно:

_{СН3СООН}

R₃N⁺H·Н₂РО₄^- + НСlО4 R3N⁺H·ClO₄^- + Н₃РО₄

fэкв = 1

3.1.2.2. Соли галогенпроизводных кислот азотсодержащих органических оснований (см. часть I, «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 1).

 

3.1.2.3. Атропина сульфат (ФС) в процессе титрования образует две соли перхлорат и гидросульфат:

 

 

 

 

fэкв = 1

 

3.2. Алкалиметрия в среде протогенного растворителя.

По этому методу определяют лекарственные соединения, обладающие слабыми кислотными свойствами.

Титранты: раствор метилата натрия или лития, растворы гидроксида натрия или калия в среде метилового спирта или бензола.

Индикаторы: тимоловый синий, реже бромтимоловый синий.

Растворители (протофильные): наиболее часто используемые – диметилформамид (ДМФА), пиридин, этилендиамин.

 

Метод основан на солеобразовании определяемых соединений, проявляющих слабые кислотные свойства с титрантом в среде протофильного растворителя, усиливающего кислотные свойства анализируемого вещества.

 

Является официнальным и применяется для лекарственных средств, содержащих имидную группу (барбитураты), сульфамидную (сульфаниламиды) – фталилсульфатиазол (фталазол), производных урацила (метилурацил, фторурацил), ксантина (теобромин, теофиллин), 5-нитрофурана (нитрофурантоин или фурадонин), аминокислот (метионин), фенолов (нитроксолин в таблетках), а также лекарственных средств, содержащих енольный гидроксил (этилбискумацетат или неодикумарин).

 

3.2.1. Барбитураты (барбитал, фенобарбитал) (ФС) (см. часть «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 1).

 

3.2.2. Фторурацил (ФС):

 

 

fэкв = 1

 

3.2.3. Этилбискумацетат (неодикумарин) (ФС), фталилсульфатиазол (фталазол) (ФС) титруются как двухосновные кислоты:

 

 

fэкв = ½

 

3.2.4. Нитрофурантион (фурадонин) (МФ III). Титруют метилатом лития в смеси ДМФА и диоксана (1:1). Метод может быть использован для фурагина.

 

fэкв = 1

 

4. НИТРИТОМЕТРИЯ.

Титрант: раствор натрия нитрита.

Варианты

4.1. Диазотирования – основан на свойстве первичных ароматических аминов вступать в реакцию диазотирования с образованием солей диазония.

 

4.1.1. Производные пара-аминобензойной кислоты – прокаина гидрохлорид (новокаин), прокаинамида гидрохлорид (новокаинамид), бензокаин (анестезин) – ФС, сульфаниламиды – норсульфазол,сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) и др. – ФС (см. часть 1, «Первичная ароматическая аминогруппа», количественное определение, п. 1).

 

4.1.2. ЛВ, содержащие замещенную первичную ароматическую аминогруппу (парацетамол – по ФС, оксазепам (нозепам) – неоф. метод) после кислотного гидролиза (см. часть 1, «Первичная ароматическая аминогруппа», количественное определение, п. 1).

 

4.1.3. Ароматические нитропроизводные: хлорамфеникол (левомицетин) (ФС), нитроксолин (неоф. метод), нитразепам (неоф. метод) после восстановления ароматической нитрогруппы до первичной ароматической аминогруппы.

fэкв = 1

 

4.2. Образование азидов. Гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) (неоф. метод):

 

fэкв = 1

 

4.3. Нитрозирования.

Тетракаина гидрохлорид (дикаин) (ФС), содержащий вторичную ароматическую аминогруппу:

 

 

fэкв = 1

 

5. ЙОДОМЕТРИЯ.

Титранты: растворы йода и натрия тиосульфата. Вспомогательный раствор – раствор калия йодида.

Индикаторы: раствор крахмала, хлороформ (для экстракции йода) и безиндикаторный способ.

 

Варианты

 

5.1. Окисления – основан на окислении ЛВ йодом.

 

5.1.1. Раствор формальдегида (ФС), глюкоза (неоф. метод), содержащие альдегидную группу. Вариант обратного титрования (см. часть «Карбонильная группа», количественное определение, п. 1).

 

5.1.2. Сумма природных пенициллинов (бензилпенициллина натриевая или калиевая соль и др. – ФС). Вариант обратного титрования. Метод основан на окислении йодом продуктов гидролитического расщепления вещества пенальдиновой кислоты и пеницилламина.

 

 

 

 

 

I_2изб + 2 Na2S2O3 2 NaI + 2 Na₂S₄O₆

fэкв = 1/8

 

5.1.3. Производные гидразина – нитрофурал (фурациллин) (неоф. метод), изониазид (неоф. метод). Вариант обратного титрования. Метод основан на окислении йодом гидразина, образующегося при гидролизе веществ в щелочной среде (NH₂ – NH₂ + 2I₂ N₂ + 4HI)

 

 

I_2изб + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + 2 Na₂S₄O₆

fэкв = ¼

 

5.1.4. Аскорбиновая кислота (неоф. метод):

 

 

fэкв = ½

 

5.1.5. Метамизол-натрий (анальгин) (ФС) – прямое титрование (S⁺⁴ S⁺⁶):

 

 

fэкв = ½

 

5.1.6. Унифицированный йодометрический метод для йодсодержащих органических препаратов (лиотропин, тиреоидин) (см. часть 1, «Ковалентно связанный галоген», количественное определение, п. 2).

 

5.2. Восстановления – основан на восстановлении лекарственных веществ калия йодидом, выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата (косвенное титрование).

5.2.1. Меди сульфат (CuSO₄·5 H₂O) (ФС) (Cu⁺²Cu⁺¹)

2 CuSO₄ + 4KI 2 CuI + I₂ + K₂SO₄

I_2изб + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + 2 Na₂S₄O₆

fэкв = 1

 

5.2.2. Раствор водорода пероксида (неоф. метод) (О₂^2-2O^2-):

H₂O + 2 KI + H₂SO₄ I₂ + 2 H₂O + K₂SO₄

I_2изб + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + 2 Na₂S₄O₆

fэкв = ½

 

5.2.3. Хлорамин Б, галазон (пантацид) (ФС):

Определение хлорамина проводят в среде хлороводородной кислоты, галазона (пантоцида) – в среде натрия гидроксида (т.к. пантоцид (галазон) мало растворим в воде). Вещества разлагаются с выделением активного хлора, который определяют йодометрически.

 

 

Сl₂ + 2 KI I₂ + 2 KCl

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

(Cl⁰ Cl^-1)

fэкв = 1

Независимо от количества атомов хлора в молекуле fэкв = 1 (атомарного хлора). Рассчитывают содержание активного хлора: хлорамин Б должен содержать 25-29% хлора, галазон (пантоцид) – не менее 50%.

 

5.3. Замещения – основан на свойстве йода вступать в реакцию электрофильного замещения с лекарственными веществами (фенолопроизводными – резорцин (ФС), тимол (ФС), фенол (ФС), салициловая кислота (неоф. метод); аминопроизводными – сульфаниламиды (неоф. метод), прокаина гидрохлорид (новокаин) и др. производные пара-аминобензойной кислоты (неоф. метод), вариант обратного титрования):

 

5.3.1. Фенол (ФС) (см. часть 1, «Фенольный гидроксил», количественное определение, п. 1.2).

 

5.3.2. Антипирин (ФС), обратное титрование:

 

HI + CH₃COONa NaI + CH₃COOH

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

fэкв = ½

 

5.3.3. Фенилбутазон (бутадион) (неоф. метод), прямое титрование:

fэкв = ½

 

5.4. Комплексообразования – основан на свойстве лекарственных веществ, содержащих третичную аминогруппу образовывать с раствором йода осадок полийодида. Вариант обратного титрования. Определяют кофеин в кофеин-бензоате натрия (ФС), атропина сульфат (неоф. метод), папаверина гидрохлорид (неофю метод) и др. производные алкалоидов.

R₃N·HCl + n I₂ + KI R₃N·n I₂·HI + KCl

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

fэкв = ½, где n – количество молекул йода в составе полийодида.

 

5.4.1. Кофеин в кофеин-бензоате натрия (ФС). Обратное титрование (см. часть 1, «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 4).

 

 

6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЗОТА В ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯХ (МЕТОД КЬЕЛЬДАЛЯ).

Титрант: раствор хлороводородной кислоты.

Индикатор: метиловый красный в смеси с метиленовым синим.

 

Варианты

 

6.1. Классический метод Кьельдаля (см. часть 1, «Ковалентно связанный азот», количественное определение, п. 1).

Примеры лекарственных средств:

Примидон (ФС)	Осалмид (ФС)
Гексамидин (ФС)	Оксафенамид (ФС)	Дипрофиллин (ФС)
fэкв = ½	fэкв = 1	fэкв = ¼
ЛВ	ЛВ	ЛВ

 

6.2. Видоизмененный метод Кьельдаля – основан на гидролитическом разложении лекарственных веществ по амидным группам:

 

 

Фактор эквивалентности зависит от числа амидных групп.

 

6.2.1. Гидролитическое разложение амидов в присутствии натрия гидроксида и дальнейшее определение образовавшегося аммиака по методу Кьельдаля (пирацетам (ноотропил) – ФС). Метод основан на свойстве веществ гидролизоваться под действием натрия гидроксида с выделением аммиака. Определение проводят в установке Кьельдаля. Аммиак отгоняют и улавливают раствором борной кислоты, отгон титруют раствором хлороводородной кислоты по смешанному индикатору(метиловый красный в смеси с метиленовым синим).

 

 

fэкв = 1

т.к. из 1 молекулы вещества 1 молекула NH₃ 1 молекула НСl

 

6.2.2. Гидролитическое разложение амидов в присутствии серной кислоты с образованием соли амина, которую разлагают щелочью до летучего амина и далее определяют по методу Кьельдаля (никетамид или диэтиламид никотиновой кислоты – неоф. метод).

 

 

 

fэкв = 1

 

Видоизмененный метод Кьельдаля используется для определения салициламида (ФС), можно по этому методу определить никотинамид (неоф. метод).

 

7. КОМПЛЕКСОНОМЕТРИЯ – метод основан на свойстве катионов металлов количественно вступать в реакцию с комплексоном (трилоном Б) с образованием прочных в воде бесцветных внутрикомплексных соединений.

Титрант: раствор трилона Б – динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (сокращенно Na₂H₂TrБ).

Индикаторы: металлоиндикаторы – органические красители, имеющие различную окраску в свободном виде и виде комплекса с металлом, который менее прочный, чем комплекс трилона Б с металлом.

Действие металлоиндикаторов зависит от рН среды:

а) рН 9,5-10 создается аммиачным буфером.

Индикаторы: кислотный хром черный специальный (или эриохром черный Т), кислотный хромовый темно-синий (или хромовый темно-синий), переход окраски от красно-фиолетовой или вишнево-красной к синей или сине-фиолетовой.

Титруют: Zn²⁺,Mg²⁺,Ca²⁺.

б) рН 1-2 создается доьавлением разведенной азотной кислоты, рН 4-5-6 создается добавлением ацетатного раствора, рН 7,8-8,2 создается добавлением гексаметилентетрамина (метенамина).

Индикатор: ксиленовый оранжевый, переход окраски от красной к желтой.

Титруют: Bi³⁺(рН 1-2); Cu²⁺(рН 4-5-6); Zn²⁺, Pb²⁺, Al³⁺(рН 7,8-8,2).

в) рН 12-14 создается 30% раствором натрия гидроксида вблизи точки эквивалентности.

Индикатор: кальконкарбоновая кислота, переход окраски от красно-сиреневой к голубой.

Титруют: Са²⁺.

 

Варианты

 

7.1. Прямого титрования. Определяют цинка сульфат, кальция хлорид, цинка оксид, магния оксид, кальция лактат, кальция глюконат, висмута нитрит основной (ФС). Реакция комплексообразования:

1) Ca²⁺ + H₂Ind CaInd + 2 H⁺

2)

3) В точке эквивалентности:

СaInd + Na₂H₂TrБ _{изб кол-во} СaNa₂TrБ + H₂Ind (окраска раствора за счет свободного индикатора)

 

7.2. Обратного титрования. Используется, если:

1) Реакция комплексонообразования проходит медленно (Аl³⁺);

2) Нет подходящего индикатора (Pb²⁺);

3) Анализируемое вещество не растворяется в воде

 

1) Pb²⁺ + Na₂H₂TrБ _{изб кол-во} PbNa2TrБ + 2Н⁺

2) Na₂H₂TrБ + ZnSO₄ + NH₄OH + NH₄Cl^{рН 9,5-10} ZnNa₂TrБ + (NH₄)₂SO₄ + 2H₂O

Вточке эквивалентности: H₂Ind + Zn²⁺ ZnInd + 2H⁺- окраска раствора за счет комплекса металла с индикатором.

 

Трилон Б образует с катионами металлов комплексонаты в стехиометрическом соотношении 1:1 независимо от заряда катиона, поэтому fэкв = 1. Исключение составляет препарат – висмута нитрат основной, т.к. это вещество непостоянного состава и расчет идет на Bi₂O₃, поэтому fэквBi₂O₃= ½.

 

7.3. Косвенного титрования. Основан на свойстве органических лекарственных веществ с третичной аминогруппой (папаверина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, атропина сульфат, хлорпромазина гидрохлорид (аминазин), хинина гидрохлорид и др.) образовывать комплексные соли с общеалкалоидными реактивами, например, тетрароданоцинкатом аммония, калия тетрайодовисмутатом (III) (неоф. метод) (см. часть 1, «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 5).

 

Примеры лекарственных веществ:

хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин)	атропина сульфат
fэкв = 2/n = 2/1 = 2	fэкв = 2/n = 2/2 = 1

8. ЦЕРИМЕТРИЯ (окислительно-восстановительное титрование).

Титрант: раствор церия (IV)сульфата.

Индикация: 1) безиндикаторный; 2) дифениламин или ферроин – комплекс Fe(II) с о-фенантролином; 3) потенциометрический способ индикации.

 

Метод основан на свойстве препаратов окисляться солями церия (IV), которые в кислой среде восстанавливаются до церия (III).

 

Се⁴⁺ Се³⁺

 

Варианты

 

8.1. Прямого титрования.

 

8.1.1. Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин) (МФ III) (безиндикаторный метод) – окисление за счет серы до моносульфоксида.

 

 

fэкв = ½

Титруют до исчезновения образующегося в процессе титрования красного окрашивания.

 

8.1.2. Менадиона натрия бисульфит (викасол) (ФС) (в присутствии индикатора ферроина).

Метод основан на окислении восстановленной формы менадиона сульфатом церия (IV) до 2-метил-1,4-нафтохинона и восстановлении церия (IV) до церия (III).

Предварительно действием щелочи выделяют 2-метил-1,4-нафтохинон, извлякают хлороформом, хлороформ отгоняют, менадион восстанавливают цинковой пылью в кислой среде до 2-метил-1,4-дигидроксинафталина, который окисляют сульфатом церия (IV).

 

 

fэкв = ½

В точке эквивалентности избыточная капля титранта (Се(SO₄)₂)окисляет Fe²⁺ в составе комплекса с о-фенантролином до Fe³⁺, который дает комплекс голубого цвета. Титруют до зеленого окрашивания (голубой цвет комплекса с желтым раствором титранта дают зеленую окраску).

 

 

8.1.3. Аскорбиновая кислота (неоф. метод) (в присутствии индикатора – ферроина).

 

 

fэкв = ½

 

8.1.4. Нифедипин (ФС для субстанции) (в присутствии индикатора ферроина). Метод основан на окислении нифедипина сульфатом церия (IV) и восстановлении церия (IV) до церия (III).

 

fэкв = ½

 

8.1.5. Токоферола ацетат в 50% масляном растворе (ФС) после кислотного гидролиза (индикатор - дифениламин):

 

fэкв = ½

В точке эквивалентности появляется сине-фиолетовое окрашивание.

 

8.2. Обратного титрования. Избыток церия (IV) сульфата (титрант) определяют йодометрически.

 

8.2.1. Гидрохлортиазид (дихлортиазид) (ФС), метамизол-натрий (анальгин) (неоф. метод), фенилбутазон (бутадион) (неоф. метод).

f экв = ½

2 Се(SO₄)_{2остаток}+ 2 KI I₂ + Ce₂(SO₄)₃ + K₂SO₄

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

 

8.2.2. Кофеин (теобромин, теофиллин) (неоф. метод).

Избыток титрованного раствора церия (IV)сульфата при нагреве окисляет вещества в кислой среде до образования аллоксанов (диметилаллоксан – при окислении кофеина и теофиллина метилаллоксан – при окислении теобромина).

f экв = ¼

Избыток церия (IV) сульфата определяют йодометрически (см. п. 8.2.1.).

 

9. БРОМАТОМЕТРИЯ.

Титранты: растворы калия бромата и натрия тиосульфата.

Вспомогательные растворы: каоия бромида и калия йодида.

Индикация: 1) раствор крахмала, 2) метиловый оранжевый, 3) без индикатора, 4) хлороформ.

 

Варианты

 

9.1. Замещения – основан на свойстве лекарственных веществ – фенолов и ароматических вступать в реакцию электрофильного замещения атомов водорода ароматического кольца на атомы брома.

 

9.1.1. Прямого титрования:

Тимол (ФС), прокаина гидрохлорид (новокаин), бензокаин (анестезин), сульфаниламид (стрептоцид) и другие производные п-аминобензойной кислоты и сульфаниламидов (неоф. методы).

 

9.1.1.1. Тимол (ФС) (см. часть 1, «Фенольный гидроксил», количественное определение, п. 1.1.1.).

 

9.1.1.2. Сульфаниламид (Стрептоцид) (неоф. метод):

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

 

f экв = ¼

 

9.1.2. Обратного титрования. Избыток брома определяют йодометрическим методом.

Фенолопроизводные (фенол, резорцин (ФС)), салициловая кислота, натрия салицилат, фенилсалицилат (после гидролиза) (неоф. методы), раствор гексэстрола (синэстрола) в масле 2% для инъекций (ФС), производные урацила (неоф. методы).

 

9.1.2.1. Резорцин (ФС) (см. часть 1, «Фенольный гидроксил», количественное определение, п. 1.1.2.).

 

9.1.2.2. Тегафур (фторафур) (неоф. метод):

 

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

 

 

Br_{2 остаток}+ 2KI I₂ + 2 KBr

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

f экв = ½

 

9.1.2.3. Хинозол (неоф. метод):

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

 

 

f экв = 1/8

Вариант обратного титрования.

 

9.1.2.4. Салициловая кислота (неоф. метод) (с декарбоксилированием):

Можно определять сложные эфиры и амиды (фенилсалицилат, ацутилсалициловую кислоту, салициламид) после гидролиза (неоф. метод).

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

 

 

f экв = 1/6

Вариант обратного титрования.

 

9.1.2.5. Гексэстрол (синэстрол) (масляный 2% р-р для инъекций – ФС):

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

f экв = 1/8

Вариант обратного титрования.

 

 

9.2. Окислительного титрования.

 

9.2.1. Для экспресс-анализа йодсодержащих лекарственных веществ – основан на окислении йодид-иона (I^-)до йодмонохлорида (ICl) броматом калия в сильно кислой среде НСl (1:1).

 

Титрант: раствор калия бромата.

Индикация: 1) метиловый оранжевый (переход окраски от красно-бурой до лимонно-желтой); 2) безиндикаторный способ (переход окраски от бурой в лимонно-желтую).

 

9.2.1.1. Прямого титрования. Калия йодид (неоф. метод):

6 KI + KBrO₃ + 6 HCl 3 I₂ + KBr + 6 KCl + 3 H₂O

3 I₂ + KBrO₃ + 6 HCl 6 ICl + KBr + 3 H₂O

6 KI + 2 KBrO₃ + 12 HCl 6 ICl + 2 KBr + 6 KCl + 3 H₂O

или

2 KI + KBrO₃ + 6 HCl 3 ICl + KBr + 3 KCl + 3 H₂O

f экв = ½

 

9.2.1.2. Косвенного титрования.

Тиамина бромид (неоф. метод) – при взаимодействии с реактивом Драгендорфа образуется соединение, после растворения осадка в растворе хлороводородной кислоты образующиеся йодид-ионы косвенно определяют броматометрическим методом окислительного титрования.

Метод разработан на кафедре фармхимии ПГФА доцентом Г.И. Савельевой. Предложен для анализа тиамина в многокомпонентых лекарственных препаратах, при малом содержании тиамина, когда другие титриметрические методы использовать невозможно.

 

Тиамин осаждают реактивом Драгендорфа:

 

 

Осадок отфильтровывают, промывают от избытка реактива, затем растворяют в растворе НСl:

Осадок + 8 НСl 8 HI + [Т⁺]Сl^-·HCl + 2 BiCl₃

18-20% 8 молекул

3 HI + KBrO₃ + 3 HCl 3 ICl + KBr + 3 H₂O

I^- -2é I⁺

В ходе реакции образуется 8 I^- ионов, следовательно, f экв = 1/16.

 

 

10. МЕРКУРИМЕТРИЯ – метод основан на свойстве галогенид-ионов количественно взаимодействовать с солями ртути (II) с образованием труднодиссоциируемых (малоионизированных)галогенидов ртути (II). Прямое титрование.

Титранты: легко ионизированные соли ртути (II)– ртути (II) перхлорат.

 

10.1. Определение галогенидов.

2 МеХ + Нg⁺²(NO₃)₂ HgX₂ + 2MeNO₃,

f экв = 1

 

где Х – Cl^-,Br^-,I^-.

Титрование в азотнокислой среде.

Индикация: дифенилкарбазон (до светло-сиреневого окрашивания)

 

10.1.1. Хлориды и бромиды калия и натрия, кальция хлорид (неоф. метод):

2 NaBr + Hg(NO₃)₂ HgBr₂ + 2 NaNO₃

f экв = 1

 

CaCl₂ + Hg(NO₃)₂ Ca(NO₃)₂ + HgCl₂

f экв = ½

 

10.1.2. Йодиды натрия и калия (неоф. метод).

 

Варианты

10.1.2.1. Безосадочный в присутствии этанола, концентрация которого в конце титрования должна быть не менее 55%. Используется свойство ртути йодида растворяться в спирте с образованием бесцветных растворов.

Титрант: ртути (II)перхлорат (0,01 моль/л) УЧ [1/2 Hg(ClO₄)₂]

2 KI + Hg(ClO₄)₂ HgI₂ + 2 KClO4

Спирт: вода (1:1)

f экв = 1

 

10.1.2.2. Осадочного титрования с йодкрахмальным способом фиксации точки эквивалентности, индикация как в методе Кольтгофа.

 

KIO₃ + 5 KI + 3 H₂SO₄ 3 I₂ + 3 K₂SO₄ + 3 H₂O

I₂ + I^- [I₃^-] + крахмал синее окрашивание

В точке эквивалентности из раствора исчезают йодиды, что сопровождается исчезновением синего окрашивания:

 

2I^- + Hg(NO₃)₂ HgI₂ + 2NO₃^-

или Hg(ClO₄)₂или 2 ClO₄^-

f экв = 1

 

10.2. Определение гидрохлоридов и гидробромидов органичнских оснований:

Тиамина хлорид или бромид, папаверина, этилморфина, эфедрина, пиридоксина, пилокарпина гидрохлориды, скополамина гидробромид и др. (неоф. методы).

2 R =N·HX + Hg(NO₃)₂ 2 R =N·HNO₃ + HgX₂

f экв = 1/n

где n – число молекул HBrили HCl в молекуле анализируемого препарата.

 

10.2.1. Скополамина гидробромид (неоф. метод):

 

(индикатор – дифенилкарбазон)

f экв = 1

 

10.2.2. Тиамина бромид или хлорид (неоф. метод):

[T⁺]Br^-·HBr + Hg(NO₃)₂ ^HNO3 [T+]NO₃^-·HNO₃ + HgBr₂

f экв = ½

 

10.3. Определение лекарственных веществ, содержащих ковалентно связаный хлор и бром – основано на предварительном разрушении органического вещества сожжением в колбе с кислородом, растворении продуктов сгорания в поглощающей жидкости (раствор пероксида водорода) и последующим определением элементов в ионном виде.

 

10.3.1. Нозепам (по хлору) (неоф. метод) (см. п. 12.1):

 

 

2 Cl^- + Hg(NO₃)₂^HNO3 HgCl₂ + 2 NO₃^-

(индикатор – дифенилкарбазон)

f экв = 1

 

 

11. АРГЕНТОМЕТРИЯ – метод основан на свойстве галогенид-ионов количественно осаждаться серебра нитратом в виде галогенидов серебра.

Варианты

 

11.1. Мора (прямое титрование) – используется для титрования хлоридов и бромидов.

Титрант: раствор серебра нитрата.

Индикатор: калия хромат.

Йодиды не определяют, т.к. (ПР AgI = 1,5·10^-16; ПР AgCl = 1,8·10^-14; ПР AgBr = 4,4·10^-13; ПР Ag₂CrO₄ = 2·10^-12);

Кроме того осадки серебра йодида и серебра хромата близки по цвету, что затрудняет определение точки эквивалентности.

Реакция среды нейтральная или слабощелочная.

 

11.1.1. Натрия и калия хлориды и бромиды (ФС), кальция хлорид (неоф. метод):

NaCl + AgNO₃ AgCl + NaNO₃

2 AgNO₃ + K₂CrO₄ Ag₂CrO_{4 красноватый} + 2 KNO₃

f экв = 1

 

11.1.2. Гидрохлориды и гидробромиды органических оснований: папаверина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид (новокаин) (неоф. метод).

 

 

2 AgNO₃ + K₂CrO₄ Ag₂CrO_{4 красноватый}+ 2 KNO₃

f экв = 1

 

11.2. Фаянса (прямое титрование).

Титрант: раствор серебра нитрата.

Индикаторы: адсорбционные – натрия эозинат (для йодидов), бромфеноловый синий, флуоресцин (для хлоридов и бромидов).

Среда – уксуснокислая (разб. CH₃COOH). Натрия эозинат не используется для определения хлоридов, т.к. анион в самом начале титрования вытесняет хлориды из осадка и розовая окраска наступает от первой капли титрованного раствора.

 

11.2.1. Калия и натрия йодиды (ФС), каоия и натрия хлориды и бромиды (неоф. метод):

а) HInd + H₂O Ind^- + H₃O⁺

эозинатнатрия

б) NaI + AgNO₃ AgI + NaNO₃

в) Ind- + AgI + AgNO_{3 (изб. капля)} [(AgI)Ag⁺]Ind^- + NO₃^-

f экв = 1

 

11.2.2. Гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды органическихоснований (эфедринагидрохлорид, бендазолагидрохлорид (дибазол), дифенилгидраминагидрохлорид (димедрол), этилморфинагидрохлорид, пахикарпинагидрохлорид (неоф. метод)).

 

 

f экв = 1

 

11.2.3. Лекарственные вещества, содержащие ковалентно-связанный галоген после переведения его в ионогенное состояние (гидролитическое разложение, восстановительная минерализация) (кислота йопаноевая (неоф. метод)).

 

 

3 NaI + 3AgNO₃ 3 AgI + 3 NaNO₃

fэкв = 1/n, где n – число атомов галогена в органическом соединении, для кислоты йопаноевой fэкв = 1/3.

 

11.3. Фольгарда (обратное титрование).

Титранты: растворы серебра нитрата и аммония тиоцианата (роданида).

Индикатор: железоаммонийные квасцы.

Среда – кислая (разб.НNO₃) – для предотвращения гидролиза соли (индикатора). Можно определять все галогениды, но для хлоридов осадок серебра хлорида отделяют фильтровани ем или добавлением нитробензола, т.к. растворимость осадка серебра хлорида выше растворимости осадка серебра тиоцианата (ПР AgCNS = 1,07·10^-12; ПР AgCl = 1,8·10^-10).

 

11.3.1. Натрия бромид, натрия йодид (неоф. метод):

а) NaBr + AgNO_{3 избыток} AgBr + NaNO₃

б) AgNO_{3 остаток} + NH₄SCN AgSCN _{(белый осадок)}+ NH₄NO₃

в) FeNH₄(SO₄)₂ + 3 NH₄SCN Fe(SCN)₃ +2 (NH₄)₂SO₄

^{индикатор изб. капля желто-розовое окрашивание}

f экв = 1

 

11.3.2. Галогениды органических оснований (таблетки тропацина, гоматропина гидробромид, папаверина гидрохлорид (неоф. метод)):

 

f экв = 1

AgNO_{3 остаток} + NH₄SCN AgSCN _{(белый осадок)}+ NH₄NO₃

FeNH₄(SO₄)₂ + 3 NH₄SCN Fe(SCN)₃ +2 (NH₄)₂SO₄

^{индикатор изб. капля желто-розовое окрашивание}

11.3.3. Лекарственные вещества, содержащие ковалентно-связанный галоген после переведения в ионогенное состояние (восстановительная минерализация, гидролитическое разложение). Бромизовал (ФС):

 

 

NaBr + AgNO_{3 избыток} AgBr + NaNO₃

AgNO_{3 остаток} + NH₄SCN AgSCN _{(белый осадок)}+ NH₄NO₃

FeNH₄(SO₄)₂ + 3 NH₄SCN Fe(SCN)₃ +2 (NH₄)₂SO₄

f экв = 1

 

11.4. Фольгарда в модификации Кольтгофа (косвенный или видоизмененный вариант Фольгарда). Используется для бромкамфоры (ФС).

В отличие от классического метода Фольгарда в данном варианте индикатором служит железа тиоцианат (роданид) желто-розового цвета, который получают рибавлением к анализируемой смеси растворов железоаммонийных квасцов и аммония тиоцианата. При расчетах из объема серебра нитрата вычитают объем раствора аммония тиоцианата (обычно 0,1 мл 0,1 моль/л). Титрование ведут до исчезновения розовой окраски.