В. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику

1. СВОЙСТВА ВЕЩЕСТВ

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, барбитураты, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).

Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. При увеличении дозы действие вещества усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При использовании логарифмической шкалы доз характерна S-образная зависимость доза-эффект.

Сравнивая дозы, в которых 2 вещества вызывают эффект одинаковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта. Так, если такая доза вещества А в 2 раза меньше, чем вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза активнее вещества Б.

Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарственных веществ, о которой судят по величине максимального эффекта. Так, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б.

Выделяют пороговые, или минимальные действующие, дозы, средние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта терапевтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы называют токсическими.

2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функциональных и патологических состояний человека, которому эти вещества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, так как мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, неостигмина метилсульфату) дети более чувствительны, чем взрослые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарственным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчитывать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микросомальных ферментов печени, замедляется выведение многих веществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым людям дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему - ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назначают взрослым в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам. Так, миорелаксант суксаметония йодид (Дитилин^♠) действует обычно 5-10 мин, а у некоторых больных - 5-6 ч; противомалярийное средство примахин у ряда больных может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз) и т.д. Такого рода необычные реакции, как правило, связаны с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».

Действие лекарственных веществ может зависеть от функционального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действуют на фоне угнетения соответствующей функции, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠) снижает только повышенную температуру тела, сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности. Патологические состояния могут изменять действие веществ. Так, при заболеваниях печени удлиняется действие веществ, которые инактивируются в печени, в очаге воспаления резко ослабляется действие местно-анестезирующих средств.

3. ПОРЯДОК НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Выраженность действия ряда лекарственных веществ может зависеть от времени суток, что связано с циклическими изменениями продукции ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные - 22-26 ч) ритмы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики - в 16 ч и т.п.

При повторных введениях действие лекарственных веществ может ослабляться, поэтому, для того чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу. Такое явление обозначают термином «привыкание» (толерантность).

Если вещество медленно выводится из организма, то при повторных его введениях действие может усиливаться за счет накопления вещества в организме (материальная кумуляция).

При повторном введении некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (морфин, кокаин и др.), у предрасположенных лиц возникает сильное стремление к повторным приемам препарата - лекарственная зависимость, которая усугубляется тем, что при отмене препарата возникают тягостные ощущения, обозначаемые термином «абстиненция». При лекарственной зависимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется сильными мышечными болями, нарушениями функций ЦНС, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и др.

При комбинированном применении 2 лекарственных веществ или более их действие может усиливаться или ослабляться. Простое суммирование эффектов 2 одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие другого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антагонизм.

4. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Практически все лекарственные средства в терапевтических дозах одновременно с желаемым, полезным действием оказывают нежелательное, а иногда и опасное действие. Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества, усиливаются при увеличении дозы и устраняются специфическими антагонистами.

Аллергические реакции сходны у всех лекарственных средств, мало зависят от дозы (могут возникать при малых дозах), ослабляются противоаллергическими средствами.

По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кожный зуд, крапивница), средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).

Особыми видами побочного действия являются нарушения развития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 недель беременности способны вызывать нарушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств, - тератогенное действие. Нежелательное действие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беременности возможно неблагоприятное влияние на плод - фетотоксическое действие.

При дозах, превышающих терапевтические (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозначают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые нарушения функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др.