КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ
В зависимости от клинического течения и морфологической характеристики опухоли делят на доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли характеризуются медленным экспансивным ростом, четким отграничением от окружающих тканей (наличие капсулы), морфологическим сходством с тканями, из которых они произошли и, как правило, не угрожают жизни больного.
Злокачественные опухоли характеризуются быстрым инвазивным ростом, морфологическим атипизмом, способностью к метастазированию и, как правило, угрожают жизни больного.
Особое значение для практической деятельности онкологической службы имеет г и с т о г е н е т и ч е с к а я классификация опухолей, определяющая ткань, из которой развилось новообразование: эпителий, соединительная, гемопоэтическая ткань, эндотелий,ткани нервной системы, АПУД-системы, эмбриональные островки, трофобластические опухоли, гамартомы. Каждый приведенный морфологический субстрат может поражаться доброкачественной и злокачественной опухолью. Исключение составляет гемопоэтическая ткань, которая поражается заболеваниями только злокачественного характера.
I. ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
Доброкачественные
1. Папиллома - опухоль из плоского эпителия
2. Аденома - опухоль из железистого эпителия
Папилломы и аденомы, выступающие в просвет полого органа (на ножке или широком основании) называют соответственно папиллярными или аденоматозными полипами.
Злокачественные (cancer - рак, краб)
1. Плоскоклеточный рак с ороговением или без ороговения.
2. Аденокарцинома (железистый рак).
II. СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННЫЕ ОПУХОЛИ
Доброкачественные
1) Липома 2) Фиброма 3) Миксома 4) Хондрома 5) Остеома 6) Лейомиома 7) Рабдомиома.
Злокачественные (саркома)
1) Липосаркома 2) Фибросаркома 3) Миксосаркома 4) Хондросаркома 5) Остеосаркома 6) Лейомиосаркома 7) Рабдомиосаркома.
III. ОПУХОЛИ ИЗ ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ (ГЕМОБЛАСТОЗЫ)
1. Системные гемобластозы (злокачественные)
1.1. Острый лейкоз; 1.2. Хронический лейкоз.
2. Опухоли (саркомы)
2.1. Лимфогранулематоз; 2.2. Лимфосаркома; 2.3. Плазмоцитома;
2.4. Ретикулосаркома; 2.5. Злокачественные лимфомы.
IV. ОПУХОЛИ ИЗ ЭНДОТЕЛИЯ И МЕЗОТЕЛИЯ
Доброкачественные
1. Гемангиома;
2. Лимфангиома;
3. Доброкачественная синовиома;
4. Локализованная мезотелиома.
Злокачественные
1. Гемангиосаркома;
2. Лимфангиосаркома;
3. Злокачественная синовиома;
4. Диффузная мезотелиома.
V. ОПУХОЛИ ИЗ НЕРВНОЙ ТКАНИ
Доброкачественные
1. Нейрофиброма; 2. Невринома; 3. Ганглионеврома; 4. Олигодендроглиома; 5. Астроцитома; 6. Менингиома.
Злокачественные
1. Нейрофибросаркома; 2. Злокачественная невринома; 3. Ганглионейробластома; 4. Симпатоганглиома; 5. Астробластома; 6. Медуллобластома; 7. Спонгиобластома; 8. Эпиндимобластома; Менингиальная саркома.
VI. ОПУХОЛИ ИЗ КЛЕТОК АПУД - СИСТЕМЫ (АПУДОМЫ)
АПУД-система - это функционально-активная система, включающая нейроэндокринные клетки, рассеянные по организму.
Доброкачественные
1. Аденомы эндокринных желез; 2. Карциноиды; 3. Параганглиомы (феохромоцитома, хемодектома); 4. Тимомы.
Злокачественные
1. Мелкоклеточный рак легкого; 2. Медуллярный рак щитовидной железы; 3. Меланома; 4. Карциноид злокачественный.
VII. ОПУХОЛИ ИЗ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ОСТРОВКОВ (ЗАЧАТКОВ, ОСТАТКОВ)
Доброкачественные
1. Тератома - опухоль, сотоящая из тканей, свойственных пораженному органу, а также содержит компоненты тканей, которые в норме не встречаются в данной области и не могут возникнуть вследствие метаплазии; 2. Дермоидная киста.
Злокачественные
1. Тератобластома; 2. Опухоль Вильмса (нефробластома).
VIII. ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ
Доброкачественные
Пузырный занос
Злокачественные:
Хорионэпителиома
IX. ГЕМАРТОМЫ (ДИСЭМБРИОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ) - опухоли, состоящие из тканей, свойственных пораженному органу: сосудистые гемангиомы, сосудистые и пигментные невусы кожи, врожденный нейрофиброматоз, экзостозы, семейный полипоз кишечника и др.
КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
В целях унификации учета, анализа распространенности и частоты онкологических заболеваний, а также определения эффективности онкологической службы все больные делятся на 6 клинических групп.
Группа Iа - больные с подоэрением на злокачественное заболевание. Больные данной группы подлежат углубленному обследованию в течение не более 14 дней и по мере установления диагноза они переводятся в другую группу или снимаются с учета.
Группа Iб - больные с предопухолевыми заболеваниями и доброкачественными опухолями. Пациенты данной группы подлежат диспансеризации и оздоровлению (санации). По количеству больных, взятых на учет и количеству снятых с учета после излечения, определяется интенсивность и эффективность работы каждого специалиста и учреждения по медицинской профилактике злокачественных новообразований.
Группа II - больные со злокачественными заболеваниями, подлежащие специальным методам лечения (гемобластозы).
Группа IIа - больные со злокачественными опухолями, подлежащие радикальному лечению.
Группа III - практически здоровые люди, излеченные от злокачественной опухоли, находящиеся на диспансерном учете не менее 5 лет.
Группа IV - больные со злокачественными опухолями в поздних стадиях заболевания, когда показано паллиативное или симптоматическое лечение.
ПРИНЦИПЫ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА
Все больные с подозрением на онкозаболевание подвергаются всестороннему обследованию, включая лабораторные и специальные методы исследования. При постановке диагноза тщательно анализируются жалобы, анамнез и объективные данные.
Клиника и диагностика конкретных онкологических заболеваний настолько разнообразна, что изучение их осуществляется в каждой области медицины самостоятельно, поэтому и изложение этих разделов производится в соответствующих руководствах или учебниках онкологии. Вместе с тем имеются общие принципы постановки диагноза, которые обеспечивают единый подход и унификацию оценки соответствующих данных.
1. Диагноз онкологического заболевания должен быть подтвержден цитологическим или патоморфологическим исследованием. Без гистологической верификации диагноз злокачественной опухоли остается сомнительным.
Нельзя подвергать биопсии только меланому, поскольку это способствует ее диссиминации. Морфологическое исследование меланомы производят после радикального ее иссечения.
2. При всех злокачественных опухолях выставляются два диагноза:
- клинический диагноз, базирующийся на данных клинического, рентгенологического, эндоскопического, биопсии и ряда дополнительных методов исследования; этот диагноз определяет метод лечения конкретного больного;
- патоморфологический (постхирургический, патогистологический) диагноз, базирующийся на данных, полученных до начала лечения, но дополненных сведениями, полученными при хирургическом вмешательстве или морфологическом (цитологическом) исследовании операционного материала. Этот диагноз определяет прогноз и отдаленные результаты.
3. При постановке диагноза опухоли указывается локализация, характер и стадия заболевания.
Существующая клинико-морфологическая классификация предусматривает деление больных со злокачественными новообразованиями, в зависимости от степени распространенности процесса, на 4 стадии, обозначенными римскими цифрами I,II,III,IV.
В основу этого деления положена система TNM, разработанная специальным комитетом Международного противоракового союза, поэтому данная классификация называется международной, она принята в большинстве стран мира.
Символ T (тумор, опухоль) - первичная опухоль для большинства локализаций имеет 7 вариантов:
Т0 - первичная опухоль не определяется (не выявляется с помощью известных методов исследования), хотя имеются метастазы опухоли;
Тis - преинвазивная карцинома (Carcinoma in situ) - опухоль располагается в пределах слоя возникновения ("внутриэпителиальный рак", неинфильтрирующая внутрипротоковая карцинома молочной железы).
Т1 - маленькая опухоль (в зависимости от органа до 1 см, но не более 2 см в диаметре), ограниченная пределами исходной ткани;
Т2 - небольшая опухоль (в зависимости от органа от 2 до 5 см в диаметре), не выходящая за пределы пораженного органа;
Т3 - опухоль размерами более 5 см, выходящая за пределы пораженного органа, прорастающая серозные оболочки и капсулы;
Т4 - опухоль любых размеров, прорастающая в соседние органы и ткани.
ТХ - опухоль, величина и границы которой не могут быть точно определены.
Символ N (нодулюс, узел) - указывает на поражение лимфатических узлов, имеет 5 вариантов.
NX - недостаточно данных, чтобы определить объем (степень) поражения лимфатических узлов;
N0 - нет признаков поражения лимфатических узлов;
N1 - поражение одного регионарного лимфатического узла диаметром в наибольшем измерении меньше 3 см, на расстоянии от первичной опухоли до 3 см;
N2 - поражение одного или нескольких лимфатических узлов, диаметром меньше 3 см, но располагающихся на расстоянии больше 3 см от первичной опухоли или одного узла диаметром 3-6 см;
N3 - поражение одного регионарного лимфатического узла диаметром более 6 см или нескольких узлов диаметром 3-6 см, располагающихся на расстоянии более 3 см от первичной опухоли.
Символ М (метастазы) - указывает на наличие отдаленных метастазов, вследствие гематогенной или лимфогенной диссиминации. Метастазирование в нерегионарные (юкстарегионные) лимфатические узлы рассматривается как отдаленные метастазы.
Гематогенный (венозный) путь метастазирования из систем верхней и нижней полых вен чаще всего приводит к поражению легких, в портальной системе - печени.
Символ М имеет три значения:
-МХ - недостаточно данных для установления вероятности отдаленных метастазов;
-МО - признаков отдаленных метастазов нет;
-М1 - имеются единичные или множественные отдаленные метастазы.
Все сочетания Т1-4 N0-3 М0-1 дают 32 категории, что совершенно не приемлемо для практики, поэтому применяется группировка больных по стадиям. Принцип определения стадии заболевания злокачественной опухоли может быть сформулирован только в общей форме.
I стадия - маленькая или небольшая опухоль, невыходящая за пределы пораженного органа при отсутствии регионарных метастазов. По системе ТNМ к первой стадии относятся: Т1-2 N0 М0 (Т1 N0 М0; Т2 N0 М0).
II стадия - маленькая или небольшая опухоль, не выходящая за пределы пораженного органа при наличии одиночного регионарного лимфатического метастаза. По системе ТNМ к второй стадии относятся: Т1-2 N1 М0 (Т1 N1 М0; Т2 N1 М0).
III стадия- опухоль, выходящая за пределы пораженного органа, прорастающая серозные оболочки и капсулы или небольшая опухоль с наличием множественных регионарных метастазов. По ситеме ТNМ к третьей стадии относятся все сочетания, включающие Т1-3 N0-3 М0, не вошедшие в I и II стадии (Т1 N2 М0; Т1 N3 М0; Т2 N2 М0; Т2 N3 М0; Т3 N0 М0; Т3 N1 М0; Т3 N2 М0; Т3 N3 М0).
IV стадия - опухоль больших размеров, прорастающая в соседние органы и ткани или опухоль любого размера при наличии отдаленных метастазов.
По системе ТNМ к четвертой стадии относятся все сочетания, включающие N1-4 Т0-3 М0-1, не вошедшие в предыдущие стадии (N1
N0 М1; Т1 N1 М1; Т1 N2 М1; Т1 N3 М1; Т2 N0 М1; Т2 N1 М1; Т2 N2 М1; Т2 N3 М1; Т3 N0 М1; Т3 N1 М1; Т3 N2 М1; Т3 N3 М1; Т4 N0 М0; Т4 N1 М0; Т4 N2 М0; Т4 N3 М0; Т4 N0 М1; Т4 N1 М1; Т4 N2 М1; Т4 N3 М1).
Приведенная классификация вполне укладывается при диагностике рака пищевода, желудка и легких. Для других локализаций группировка ТNМ по стадиям может несколько отличаться.
Следует иметь ввиду, что размеры опухоли, определяющие, в какой-то степени, стадию заболеванию - величина относительная. Так, для желудка и глаза величина опухоли равная 2 см в диаметре в первом случае маленькая опухоль, во-втором - очень большая.
4. При постановке диагноза нередко возникает сомнение по поводу стадии заболевания. При одиночных опухолях выбирается более низкий показатель TNМ, так как это ориентирует чаще всего на радикальное лечение.
При наличии множественных синхронных опухолей стадия определяется по наивысшей категории Т и N среди всех имеющихся опухолей.
ИСХОДЫ И ОПАСНОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
1. Разрушение ткани в очаге локализации первичной опухоли, а вследствие этого снижение или выпадение соответствующей функции.
2. Распространение (диссиминация) опухоли и поражение жизненно важных органов (легкие, печень, надпочечники и т.д.).
3. Интоксикация вследствие распада опухолевой ткани и инфицирования - образование эндотоксинов.
4. Истощение вследствие угнетения ферментных систем и конкуренции в использовании пластических и энергетических субстратов.
5. Кровотечения, обусловленные аррозией сосудов.
6. Тромбэмболии, связанные с нарушением реологических свой-
ств крови и гиперкоагуляцией.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
В зависимости от поставленной цели лечение может быть радикальным, паллиативным и симптоматическим.
Радикальное лечение - это терапия, направленная на полную ликвидацию всех очагов опухолевого роста. Оценка результатов радикального лечения опухоли производится сразу после окончания его (клиническая оценка), а затем по отдаленным результатам (биологическая оценка - Б.Е.Петерсон, 1980). Условно отдаленные результаты определяются пятилетним сроком жизни после лечения.
Паллиативное лечение - это терапия, направленная прямо или косвенно на опухоль, что обеспечивает продление жизни. Применяется в тех случаях, когда радикальное излечение недостижимо.
Симптоматическое лечение - это терапия больных с IV стадией заболевания, направленная на устранение или ослабление тягостных или опасных для жизни больного осложнений.
Методы лечения онкологических больных:
1. Хирургический (оперативный) метод
2. Лучевая терапия.
3. Химиотерапия.
4. Гормональная терапия.
5. Вспомогательная терапия.
6. Сочетанная терапия.
7. Комбинированное лечение.
8. Комплексное лечение.
Оперативное лечение опухолей
Виды оперативных вмешательств, применяемых при лечении онкологических больных:
1. Радикальные операции (типовые, расширенные, комбинированные).
2. Паллиативные операции.
3. Симптоматические операции.
4. Реабилитационные операции.
Типовая радикальная операция предусматривает удаление пораженного органа или части его в пределах заведомо здоровых тканей вместе с регионарным лимфатическим аппаратом и окружающей клетчаткой одним блоком.
Расширенная радикальная операция предусматривает, наряду с типовой радикальной операцией, удаление лимфатических узлов третьего порядка (N3- лимфаденэктомия).
Комбинированная радикальная операция выполняется в тех случаях, когда в процесс вовлечено два и более смежных органов, поэтому удаляются пораженные органы и их лимфатический аппарат.
Принцип определения объема хирургического вмешательства при радикальных операциях может быть сформулирован только с учетом характера роста и степени анаплазии:
- при небольших экзофитных высокодифференцированных опухолях следует производить большую операцию;
- при больших экзофитных высокодифференцированных опухолях следует производить очень большую операцию;
- при маленьких инфильтративных недифференцированных опухолях следует производить самую большую операцию;
- при больших инфильтративных недифференцированных опухолях операцию производить не следует (Б.Е.Петерсон, 1980).
Паллиативные операции выполняются в тех случаях, когда радикальную операцию выполнить невозможно. В этих случаях удаляется первичная опухоль в объеме типовой радикальной операции, что обеспечивает продолжение жизни.
Симптоматические операции применяются при далеко зашедшем процессе, когда имеет место выраженное нарушение функции органа или осложнения, угрожающие жизни больного, но которые могут быть устранены оперативным путем.
Реабилитационные операции выполняются в целях медицинской и социальной реабилитации онкологических больных. Они могут быть пластические, косметические и восстановительные.
При выполнении операций по-поводу онкологических заболеваний необходимо соблюдать, наряду с асептикой и антисептикой, принципы областики и антибластики.
Абластика - система мероприятий, направленная на предупреждение имплантационных метастазов, рассеивания опухолевых клеток в абласти операционной раны.
Абластика включает следующие мероприятия:
- тщательное отграничение зоны манипуляции от окружающих тканей, повторная смена операционного белья;
- применение лазерного или электроскальпеля;
- однократное использование тупферов, салфеток, шариков;
- повторная смена или мытье по ходу операции перчаток и хирургических инструментов;
- перевязка и пересечение кровеносных сосудов, обеспечивающих кровоснабжение органа, пораженного опухолью, за его пределы до начала мобилизации;
- удаление опухоли в пределах заведомо здоровых тканей соответственно границам анатомической зоны единым блоком с регионарными лимфатическими узлами и окружающей их клетчаткой.
Антибластика - система мероприятий, направленная на борьбу с опухолевыми элементами, которые могут попасть в рану во время операции и создание условий, препятствующих развитию имплатационных метастазов.
Антибластика включает следующие мероприятия:
- стимуляция резистентности организма (иммунной, неспецифической);
- предоперационная лучевая и/или химиотерапия;
- создание условий, препятствующих адгезии раковых клеток: введение гепарина или полиглюкина в брюшную (грудную) полость до мобилизации пораженного органа, обработка операционной раны 96о этиловым спиртом;
- интраоперационное применение цитостатиков (в полость, инфильтрация тканей, подлежащих удалению);
- лучевое воздействие (- излучение, изотопы) и химиотерапия в раннем послеоперационном периоде.
Наряду с оперативными методами в настоящее время применяется криохирургия (разрушение пораженных тканей путем замораживания) и лазеротерапия ("испарение", "испепеление" опухоли лазером).
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ.
Лучевая терапия осуществляется с помощью различных источников (установок) ионизирующего (электромагнитное и корпускулярное) излучения.
Дистанционные методы лучевой терапии - это статическое или подвижное облучение с помощью гамма-установок, содержащих в качестве излучателя кобальт-60,бетатрона или линейного ускорителя.
Контактные методы лучевой терапии (метод избирательного накопления изотопа) - внутриполостное, радиохирургическое и аппликационное облучение, а также близкофокусная рентгенотерапия.
Рентгенотерапия может быть статической и подвижной (ротационная, маятникообразная, тангенциальная).
Сочетанные методы лучевой терапии - это применение одного из способов дистанционного и контактного облучения.
Режимы облучения
1. Одномоментное облучение - необходимая доза проводится за один сеанс (применяется редко).
2. Непрерывное - облучение путем контактного метода (внутриполостное, внутритканевое и аппликационное).
3. Фракционное облучение производится с помощью дистанционной гамма-терапии и рентгенотерапии. Метод предусматривает разделение суммарной курсовой дозы облучения (по радикальной программе - 60 Гр на опухоль и 55-60 Гр на зоны регионарного метастазирования) на мелкие фракции (2 Гр в сутки), укрупненные фракции (4 Гр в сутки) или крупные фракции (5-6 Гр в сутки). Облучение проводится с интервалом 2-3 дня.
4. Метод расщепленного курса дистанционной гамма-терапии. Метод предусматривает разделение лечебной курсовой дозы на 2 равных цикла фракционного облучения с перерывом в 3-4 недели. Это позволяет увеличить общую курсовую дозу облучения на 10-15 Гр.
При лучевой терапии определение курсовой лечебной дозы базируется в общих чертах на законе Бергонье и Трибандо, который гласит: "Чувствительность тканей к облучению прямо пропорциональна митотической активности и обратно пропорциональна дифференцированности клеток".
Злокачественные опухоли по чувствительности к ионизирующему излучению делятся на 5 групп (Матэ, 1976).
I группа - опухоли высокочувствительные: гематосаркомы, семиномы, мелкоклеточный недифференцированный и низкодифференцированный рак.
II группа - радиочувствительные опухоли: плоскоклеточный рак кожи, ротоглотки, пищевода и мочевого пузыря.
III группа - опухоли со средней чувствительностью: сосудистые и соединительнотканные опухоли, астробластомы.
IV группа - опухоли с низкой чувствительностью: аденокарциномы молочной, поджелудочной, щитовидной желез, почек, печени, ободочной кишки, лимфо-, хондро-, остеосаркомы.
V группа - опухоли с очень низкой чувствительностью: рабдо- и лейомиосаркомы, ганглионейробластомы, меланомы.
ХИМИОТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Все препараты, воздействующие непосредственно на опухоль объединены в группу цитостатиков, хотя по своему действию они могут задерживать деление клетки (цитостатический эффект) или разрушать ее (цитотоксический эффект).
В настоящее время в химиотерапии в основном используются два механизма воздействия на опухоль: прямое повреждение и замедление времени генерации опухолевых клеток.
Классификация противоопухолевых препаратов
1. Алкилирующие соединения - взаимодействуют с другими веществами путем реакции алкилирования, т.е. замещение водорода какого-либо соединения на алкильную группу. Алкилированию подвергаются микро- и макромолекулы, однако главное в противоопухолевом эффекте - это взаимодействие их с ДНК. К этой группе относятся: эмбихин, новэмбихин, циклофосфан, сарколизин, тиофосфамид (ТиоТЭФ) и др.
2. Антиметаболиты - блокируют синтез веществ, необходимых для функции клетки. Наибольший интерес представляют: метотрексат-антагонист фолиевой кислоты; меркаптопурин, тиогуанин - антагонисты пурина; фторурацил, фторофур, цитарабин - аналоги пиримидина.
3. Противоопухолевые антибиотики - подавляют синтез нуклеиновых кислот. К этой группе относятся: дактиномицин,адриамицин, рубомицин, карминомицин, блеомицин, оливомицин и др.
4. Препараты растительного происхождения - вызывают денатурацию белка тубулина, что приводит к остановке митоза. К этой группе относятся: колхамин, винбластин, винкристин, этопозид, тенипозид.
5. Ферменты. К этой группе относятся - аспарагиназа (краснитин), используемая при лейкозах, клетки которых не синтезируют аспарагина, потребности их удовлетворяются за счет аспарагина, имеющегося в крови. Введение аспарагиназы приводит к разрушению аспарагина, и клетки, нуждающиеся в нем, погибают.
6. Соединения с компонентом алкилирующего и антиметаболитного действия - комплексные соединения платины: цисплатин, платинол.
Химиотерапия, в зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса, может быть основным методом лечения (гемобластозы, диссиминированные формы солидных опухолей) или компонентом комбинированного или комплексного лечения, в частности в качестве послеоперационной адъювантной (дополнительной) терапии.
Виды химиотерапии
1. Системная - общее лекарственное воздействие путем введения препаратов внутрь, внутривенно, внутримышечно или подкожно.
2. Регионарная - лекарственное воздействие на определенную область путем изолированной перфузии или эндолимфатическая инфузия.
3. Локальная - лекарственное воздействие путем введения в полости (внутриплеврально, внутрибрюшинно), интратекально (в ликворное пространство), интравезикально (в мочевой пузырь), непосредственно на опухоль или опухолевые язвы.
Классификация опухолей по чувствительности к цитостатикам
1. Опухоли высокочувствительные - частота стойкой ремиссии после лечения достигается у 60-90% больных. К этой группе относятся: хорионэпителиома, острый лимфобластомный лейкоз у детей, опухоль Беркитта, лимфогранулематоз, злокачественные опухоли яичка.
2. Опухоли относительно чувствительные - частота ремиссии наблюдается у 30-60% больных, реальная возможность продления жизни. Эта группа включает: острые лейкозы, миеломную болезнь, эритремию, саркому Юинга, рак молочной железы и предстательной железы, яичников, легкого (мелкоклеточный), тела матки, опухоль Вильмса, эмбрионная рабдомиосаркома у детей, лимфосаркомы.
3. Опухоли отсительно резистентные - частота ремиссии находится в пределах 20-30% больных, увеличение продолжительности жизни наблюдается у небольшой части больных. К данной группе относятся: рак желудка, толстой и прямой кишки, гортани, щитовидной железы, мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи, хроническте лейкозы, меланома, нейробластома у детей, саркома мягких тканей,остеогенная саркома, глиобластома, кортикостерома.
4. Опухоли резистентные - ремиссия возможна у небольшой части (менее 20%) больных, в подавляющем большинстве случаев - частичная и непродолжитнльная. К этой группе относятся: рак пищевода, печени, поджелудочной железы, почки, шейки матки, влагалища, легкого (не мелкоклеточный).
Следует подчеркнуть, что даже эффективная химиотерапия чаще всего приводит только к клинической ремиссии на больший или меньший период вне зависимости от чувствительности опухоли к цитостатикам.
Побочные явления химиотерапии
Побочные эффекты цитостатиков по клиническим проявлениям весьма разнообразны. Однако токсическое действие при системном их применении проявляется прежде всего в активно пролиферирующей ткани: костный мозг, лимфатическая система, эпителий желудочно-кишечного тракта, репродуктивные органы.
Больным с огромной массой опухолевой ткани химиотерапия может принести скорее вред, чем пользу.
Клиническая классификация осложнений химиотерапии
1. Токсическое действие цитостатиков.
1.1. Местнораздражающие эффекты: токсические дерматиты, флебиты, тромбофлебиты, циститы, серозиты, нейропатии и др.
1.2. Системные осложнения: миелодепрессия, диспептический синдром (тошнота,рвота, диарея), алопеция (облысение), аминорея.
1.3. Системные специфические осложнения: невриты,полиневриты, энцефалопатия, психозы, токсический гепатит, цирроз печени, панкреатиты, дистрофия миокарда, цистит, гломерулонефрит и т.д.
II. Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом.
2.1. Иммунодепрессия: различные виды интеркурентной инфекции, обострение хронической инфекции, развитие вторичных опухолей.
2.2. Аллергические реакции: дерматиты, экзема, анафилаксия.
III. Осложнения, связанные с непереносимостью цитостатика: лихорадка,отек лица, гортани, одышка, выраженная миелодепрессия, независимая от дозы, тахикардия, обморочные состояния.
IV. Осложнения, обусловленные взаимодействием цитостатика с другими применяемыми лекарственными веществами - усиление токсичности цитостатика или других лекарств, появление новых побочных эффектов.
ГОРМОНОТЕРАПИЯ
Некоторые злокачественные новообразования способны изменять свой рост и развитие под действием определенных гормонов. Эти опухоли объединены в группу "гормонозависимые".
Наибольшее практическое значение имеют препараты мужских (андрогены) и женских (эстрогены, прогестины) половых гормонов. Исключение составляют глюкокортикоиды, которые оказывают положительный эффект при остром и хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе и особенно при злокачественных лимфомах.
Гормонотерапия включает в себя не только гормоны, но и вещества не гормональной природы, блокирующие действие некоторых гормонов.
Несмотря на несомненные успехи гормонотерапии при ряде злокачественных новообразований, все-таки этот метод (монолечение) расценивается как паллиативное лечение при первично-распространенных и диссиминированных формах опухолей, а также при рецидивах и метастазах. Вместе с тем, он широко используется как компонент комплексной терапии.
Принцип назначения гормонов заключается в определении индивидуальной чувствительности опухоли к соответствующему гормону. При этом гормонозависимые опухоли у мужчин (рак предстательной железы, рак молочной железы), как правило, чувствительны к экстрагенам; гормонозависимые опухоли у женщин (рак молочной железы, рак тела матки) - к андрогенам. В целях усиления эффекта гормонотерапии в начале лечения весьма широко выполняются косвенно-действующие оперативные вмешательства - кастрация.
ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Под вспомогательной терапией злокачественных опухолей понимают различные воздействия, которые самостоятельно не оказывают влияния на течение заболевания, но они могут усиливать действие лучевой, химиогормональной терапии или повышать устойчивость организма.
К вспомогательным методам относятся: стимуляция естественной и иммунологической резистентности организма, коррекция метаболизма, гипертермия, гипергликемия, стабилизация реакций перикисного окисления липидов и т.д.
СОЧЕТАННАЯ ТЕРАПИЯ
Под сочетанной терапией понимают комбинацию воздействий внутри одного из методов лечения. Так, сочетанное воздействие широко применяется при химиотерапии, когда назначают одновременно или последовательно два, три препарата. Аналогичное лечение применяют при гормоно- и лучевой терапии.
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Под комбинированным лечением понимают любую комбинацию двух принципиально разных методов лечения (химио-лучевая, химио-гормональная, оперативно-лучевая и др.), которые применяются одновременно или последовательно.
КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Под комплексным лечением понимают комбинацию трех и более принципиально разных методов лечения, включая различные методы вспомогательной терапии. Этот метод наиболее часто применяется при лечении злокачественных опухолей.
ПРОФИЛАКТИКА ОПУХОЛЕЙ
Профилактика злокачественный новообразований базируется на эпидемиологических данных. Так, для большинства европейских стран наиболее частыми факторами развития рака являются:
1. Питание 35%
2. Курение 30%
3. Нарушение функции половых органов 10%
4. Солнечная радиация, ультрафиолет 5%
5. Загрязнение окружающей среды 4%
6. Профессиональные вредности 4%
7. Ионизирующие излучения 3.5%
8. Алкоголь 2.5%
9. Наследственные факторы 2.3%
10. Причины не установлены 3.7%
В условиях Республики Беларусь загрязнение окружающей среды, профессиональные вредности, а также ионизирующее излучение и алкоголь несомненно имеют более весомое значение.
При всех перечисленных факторах развития рака огромное значение имеет психо-эмоциональное состояние, как фон, на котором реализуются канцерогены. Особое значение имеет хронический эмоциональный стресс, поскольку отрицательные эмоции снижают естественную резистентность организма, а с другой стороны, стероидные гормоны, уровень которых резко повышается при стрессе, воздействуя через рецепторы, находящиеся в цитоплазме, оказывают влияние на степень метилирования ДНК, поэтому они могут дерепрессировать "молчащие" онкогены.
Исходя из изложенного, реальные пути профилактики рака можно представить следующим образом.
1. Коррекция психо-эмоционального состояния.
2. Рациональное питание.
3. Ограничение (устранение) действия канцерогенных факторов.
4. Режим труда и отдыха.
5. Коррекция механизмов реактивности и резистентности организма.
6. Лечение предраковых заболеваний.
1. Психо-эмоциональные факторы в патогенезе рака.
По данным психологов, психоневрологов, психотерапевтов, для нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС), в том числе регуляторных ее механизмов, необходимо сбалансированное поступление различных раздражителей. Установлено, что оптимальным вариантом, обеспечивающим стабильное функционирование адаптивных реакций, в том числе иммунной системы, является следующее соотношение раздражителей: эмоционально-нейтральных должно поступать в ЦНС около 60%; эмоционально-положительных - 35% и только 5% эмоционально-отрицательных.
Стресс отрицательно сказывается на всех органах в тех случаях, когда он весьма интенсивный или достаточно продолжительный.
Следовательно, и острый, и хронический стресс может вызывать дезорганизацию регулирующей функции ЦНС. Однако хронический стресс, несмотря даже на небольшую силу, всегда оказывает более тяжелое воздействие, вплоть до истощения.
2. Питание играет важную роль в развитии злокачественных новообразований и не только желудочно-кишечного тракта. При этом факторы питания могут обладать как негативным, так и позитивным эффектом. Факторы питания являются не столько инициаторами канцерогенеза,сколько формируют в организме функциональный предрак-канкрофилию - сумма метаболических нарушений, повышающих вероятность злокачественной трансформации клетки.
Конкретные факторы питания в патогенезе новообразований.
2.1. Экологическая чистота продуктов потребления не вызывает сомнений, поскольку содержание в пище ПАУ, афлотоксинов и других химических веществ несомненно отразится на частоте канцерогенеза.
2.2. Важную роль в формировании канкрофилии играет регулярность питания, так как это отражается на функции желез пищеварительного тракта, на особенностях экскреторной и инкреторной функции целого ряда отделов желудочно-кишечного тракта. Особую опасность представляет прием очень горячей пищи и торопливая еда.
2.3. Способ приготовления пищи оказывает весьма значительное влияние на функцию желудочно-кишечного тракта, а также на формирование модифицирующих условий канцерогенеза. Жареная пища содержит ряд весьма сильных экстрактивных веществ, а повторно жареная - может содержать канцерогены типа ПАУ. Копчености всегда содержат в большем или меньшем количестве химические канцерогены.
2.4. Существенное значение в канцерогенезе имеет рацион питания, который включает следующие компоненты.
2.4.1. Сбалансированность потребляемых пищевых продуктов, поскольку известно, что избыток в диете любого из основных инградиентов пищи (белков, жиров, углеводов) неминуемо приводит к канкрофилии.
2.4.2. Разумное ограничение калорийности в соответствии с потребностями, в том числе возрастными. При избыточной массе тела увеличивается риск развития рака толстой кишки, печени, желчного пузыря, молочной и предстательной желез.
2.4.3. Жиры, особенно животного происхождения, угнетают детоксикационную функцию ряда ферментов. Повышение в крови концентрации свободных жирных кислот, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, кортизола, инсулина ухудшает функционирование системы репарации ДНК, формирует условия, способствующие возникновению рака. Поэтому необходимо сократить потребление жиров, особенно животного происхождения, так как и эпидемиологические исследования свидетельствуют, что имеются достаточно веские доказательства прямой взаимосвязи между потреблением жиров и частотой рака молочной железы и толстой кишки. Реального профилактического эффекта можно достигнуть при снижении в диете жиров (по калорийности) до 25-30%.
2.4.4. Возможно чаще менять рацион, поскольку однообразное питание приводит к целому ряду метаболических нарушений.
2.4.5 Данные эпидемиологических и экспериментальных исследований свидетельствуют, что имеется обратнопропорциональная зависимость между количеством потребляемой растительной пищи и частотой ряда онкологических заболеваний. Так, капуста и другие овощи содержат индолы, которые являются ингибиторами канцерогенов, способных вызывать рак молочной железы; фрукты, ягоды содержат естественные кумарины - ингибиторы различных канцерогенов; фрукты, особенно цитрусовые, овощи, богатые бета-каротином (естественный предшественник витамина А, содержащийся в большом количестве в моркови), а также все продукты, содержащие витамины С,Е,В снижают вероятность развития рака пищевода, гортани, желудка, легких, мочевого пузыря. Витамины С и Е, по-видимому, способны ингибировать синтез эндогенных нитросоединений.
3. Роль канцерогенов в развитии опухолевого процесса известна, поэтому естественной задачей всего государства, санитарно-гигиенической службы, экологов, всего медицинского персонала является - оградить членов общества от действия канцерогенов или уменьшить их патогенный эффект. Универсальных методов устранения или ограничения отрицательного действия канцерогенов не существует.
Так, механические факторы канцерогенеза имеют особое значение для женщин и, в частности, травматические повреждения молочной железы. В связи с этим необходимо категорически выступать против таких видов женского спорта, когда создается реальная опасность повторных травм молочной железы: бокс, кикс-бокс, самбо и т.д.
Из физических канцерогенов особое значение имеют ультрафиолетовое облучение, поскольку оно универсально и радиоактивное излучение, поскольку оно наиболее опасно. За исключением катастроф, связанных с ядерным распадом, действие данных факторов вполне управляемо.
УФО представляет опасность в летние месяцы, когда люди стремятся загареть, находятся длительное время с открытым телом под прямыми солнечными лучами.
Радиоактивное и рентгеновское излучения опасны как профессиональные вредности, поэтому разработка и внедрение технологий, уменьшающих лучевую нагрузку - это главное направление в уменьшении патогенного влияния данного канцерогена.
канцерогенами окружающей среды и микроклимата помещений имеет место при курении, работе двигателей внутреннего сгорания, неблагоприятных бытовых факторах и экологически грязных производствах. По данным ВОЗ, тобачный дым является мощным канцерогенным фактором и представляет огромную опасность для здоровья людей. Установлены причинно-следственные связи между курением и раком легкого. Более того, курение увеличивает опасность развития рака губы, гортани, пищевода, желчного пузыря и поджелудочной железы.
Дым, образующийся на кухне вследствие подгарания пищи обгарания плиты, сковородок и т.д., обладает канцерогенным эффектом. При недостаточной вентиляции помещения создаются условия для накопления в воздухе различных токсических веществ.
Следовательно, борьба с курением, устранение неблагоприятных факторов быта - это реальные пути профилактики рака.
Весьма опасная ситуация возникает при загрязнении окружающей среды выхлопными газами двигателей внутреннего сгарания, особенно при работе неотрегулированных или изношенных моторов. Контроль за данным видом загрязнения лежит на санитарной службе и ГАИ.
Экологически грязные производства существенно увеличивают в окружающей среде содержание канцерогенов, поэтому обязанность санитарной службы, технологов, экологов следить за проектированием производств, местом их расположения, а также контролировать их работу.
4. Режим труда и отдыха в патогенезе новообразований.
Факторы, повышающие вероятность развития опухоли:
- перегрузки: физические, психические;
- ночные дежурства;
- пассивный отдых;
- избыточная солнечная радиация.
Факторы, понижающие вероятность развития опухоли:
- труд в радость;
- чередование умственного и физического труда;
- активный отдых;
- наличие "хобби".
5. Резистентность организма в патогенезе новообразований.
Факторы, повышающие вероятность развития новообразований:
- врожденная или приобретенная иммунологическая недостаточность;
- снижение естественной резистентности вследствие гиповитаминозов, хронической интоксикации, истощения.
Следовательно, при нарушении устойчивости организма стимуляция механизмов неспецифической защиты (анаболиты, витамины, биостимуляторы) и иммунокомпетентной системы (интерферон, интерлейкин-2, тималин, левомизол и др.) несомненно уменьшит опасность развития злокачественных новообразований.
6. Рак, как правило, не возникает на неизмененной почве, этому предшествуют различные патологические состояния, сопровождающиеся активной пролиферацией клеток (предрак). На основании этого было сформулировано медицинское направление профилактики злокачественных новообразований - оздоровление больных с предраковыми заболеваниями. Указанную функцию выполняют врачи всех специальностей путем выявления предраковых заболеваний в условиях поликлиники, больницы, профосмотров. Эти больные берутся на учет, проводится их целенаправленное лечение.
Приведенная система профилактики позволяет утверждать, что потенциальные возможности предупреждения развития опухолей достаточно значительные, однако ее эффективность зависит от социальных условий и образа жизни самого человека. Опухоли. Общие вопросы онкологии.
Опухоль - это патологический процесс, связанный с разрастанием ткани, клетки которой приобрели способность к беспредельному, нерегулируемому размножению. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире болеют злокачественными новообразованиями более 6 млн. человек, из них около 5 млн. - умирают. В связи с распространенностью опухолевых заболеваний, весьма высокой летальностью, сформировалась специальность онкология (от греч. onkos - масса, нарост, опухоль и logus - учение, наука) - комплексный раздел медицинской науки и практики, посвященный опухолевым болезням.
Головным учреждением онкологической службы в республике является научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии, выполняющий научную, лечебно-диагностическую, организационную и методическую функции. В областных центрах и крупных городах имеются специализированные лечебно-профилактические учреждения - онкологические диспансеры, которые располагают поликлиникой и стационаром, оснащенными всем необходимым оборудованием.
В центральных районных больницах помощь онкологическим больным осуществляется по профилю врачами соответствующих специальностей. Возглавляет эту работу врач-онколог.
Опухоль чаще всего возникает как результат сложного реактивного процесса на воздействия внешних и внутренних факторов. Однако, появившийся в результате этого опухолевый зачаток приобретает автономность,обусловленную внутренними закономерностями, заложенными в опухолевых клетках. Следовательно, этиологический фактор при опухолях играет роль только пускового механизма.
Значение и место пускового фактора в процессе озлокачествления клетки (опухолевая трансформация,малигнизация, канцерогенез, онкогенез) наиболее полно отражает полиэтиологическая концепция развития опухолей. Данная концепция базируется на следующем положении: озлокачествление клетки - это один из видов сложного нарушения генетического аппарата с о м а т и ч е с к о й клетки, передающййся по наследству. Изучение роли различных мутагенных факторов в развитии опухолей выявило ряд из них, которые в большей степени способствуют канцерогенезу. Эти факторы и воздействия были выделены в отдельную группу и названы канцерогенами.
"Канцероген - это агент, который в силу своих свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками" (ВОЗ, 1979).
В зависимости от биологической активности различают истинные и условные канцерогенные факторы.
Истинные канцерогены - это вещества и воздействия, которые в эксперименте закономерно вызывают развитие опухоли.
Условные канцерогены - это вещества и воздействия, которые могут вызвать опухоль только при определенных условиях.
Пролиферативная активность ткани - один из ведущих факторов, определяющих ее чувствительность к канцерогенам. Известно, что клетки, находящиеся в фазе митотического цикла (фаза синтеза ДНК), обладают повышенной чувствительностью к канцерогенным воздействиям.
В соответствии с характером действия выделяют следующие группы канцерогенов: механические, физические, химические и биологические.
I. Канцерогенные факторы механической природы относятся к условным канцерогенам. Основным фактором, определяющим влияние травмы на канцерогенез, является пролиферация клеток в ответ на данное повреждение. Особенно опасны повреждения, вызывающие хронические воспалительные процессы. Длительное или повторное механическое повреждение умеренной силы в большей степени стимулирует канцерогенез, чем однократное интенсивное воздействие.
Наиболее опасны травмы железистых органов, повторные травмы мягких тканей и костей, особенно послеожоговых рубцов. Имеются клинические данные, свидетельствующие о развитии опухолей в полых (желчный, мочевой пузырь) и железистых (слюнные железы, поджелудочная железа) органах при длительном нахождении в них камней.
II. Канцерогены физической природы могут быть истинными (ионизирующая радиация: рентгеновские и - лучи, и - излучение) и условными (ультрафиолетовые лучи, термические повреждения).
Лучевой канцерогенез характеризуется политропностью (опухоль может возникнуть в любом органе или ткани, подвергшихся облучению) и длительным латентным периодом (5-10 и более лет). Опасность развития опухоли определяется дозой поглощенной лучевой энергии.
При внешнем источнике излучения опухоли, как правило, возникают в пределах облученных тканей; при действии радионуклидов (внутреннее облучение радиоактивными веществами) опухоли развиваются в тканях и органах наибольшего накопления изотопа.
Механизм действия ионизирующего излучения заключается в образовании высокоактивных свободных радикалов, которые повреждают ДНК и нарушают процессы ее репарации. Существенное значение в развитии некоторых опухолей при облучении имеют гормональные дисфункции и иммунологическая депрессия.
Ультрафиолетовые лучи, составляющие значительную часть солнечной радиации, при длительном действии на кожу могут быть причиной развития опухолей. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что опухоли кожи встречаются значительно чаще у лиц, которые подвергаются длительной инсоляции. При воздействии отфильтрованными ультрафиолетовыми лучами латентный период развития опухолей кожи в эксперименте сокращается в 6-9 раз. При облучении солнечным светом, лишенным ультрафиолета, опухоли кожи не развиваются. Врожденное значительное содержание пигмента в коже уменьшает вероятность развития опухоли при ультрафиолетовом облучении.
Воздействие ультрафиолетовыми лучами может приводить к повреждению ДНК клеток покровного эпителия и нарушению механизма ее репарации.
Термические повреждения могут привести к развитию опухоли только при многократном воздействии. При этом ожоговая травма должна быть легкой (I-II ст.), поскольку глубокое повреждение приводит к гибели клеток, являющихся мишенью для действия канцерогенов.
Многократное воздействие умеренно высоких температур приводит к дистрофическим процессам, стойкой пролиферации клеток с нарушением их дифференцировки, изменениям взаимоотношений между эпителием и стромой, создает условия для реализации других канцерогенов.
III. Канцерогены химической природы для человека имеют наибольшее значение, поскольку многие из них являются истинными канцерогенами, а распространенность их в окружающей среде чрезвычайно большая. По данным ряда авторов, 10-12% всех химических веществ с большей или меньшей степенью вероятности относятся к канцерогенам.
Основная масса химических канцерогенов антропогенного генеза.
По степени канцерогенной активности все химические вещества подразделяют на 4 категории.
Первая категория - вещества или группы соединений, канцерогенные для человека.
Вторая категория - вещества и группы соединений, вероятно канцерогенные для человека. Эта категория делится на группу А - высокая степень вероятности и группу В - низкая степень вероятности.
Третья категория - вещества и группы соединений, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных.
Четвертая категория - вещества и группы соединений, не обладающие канцерогенным эффектом.
По механизму своего действия химические канцерогены подразделяются на две группы:
- прямые канцерогены - вещества при попадании в организм не требуют какой-то активации, поскольку они исходно обладают канцерогенным эффектом;
- непрямые канцерогены (проканцерогены) - вещества в принципе не обладающие канцерогенными свойствами, но при попадании в организм они подвергаются метаболической трансформации, а продукты их превращения приобретают свойства канцерогенов. Эта группа наиболее многочисленная.
В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены подразделяются:
1. локального действия - вещества, вызывающие опухоли на месте аппликации;
2. селективного действия - вещества, вызывающие опухоли избирательно в том или ином органе, вне зависимости от места аппликации или путей введения;
3. политропного (полиорганного) действия - вещества, вызывающие опухоли в различных органах и тканях и различного морфологического строения вне зависимости от места аппликации.
Основные группы химических соединений, относящихся к канцерогенам:
1. полициклические ароматические углеводороды;
2. ароматические азосоединения;
3. ароматические аминосоединения;
4. нитросоединения и нитрамины;
5. металлы, металлоиды и неорганические соли.
Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) непосредственно связаны с историей изучения профессионального рака кожи мошонки трубочистов, описанного в 1775 г. английским врачом П.Поттом. В последующие годы была доказана роль сажи, содержащей ПАУ, в развитии опухолей кожи.
В настоящее время известно более 200 ПАУ, обладающих канцерогенным эффектом. Наиболее изученными являются бензпирен, метилхолантрен, фенантрен, дибензант, рацен, диметилбензантрацен, обладающие выраженными канцерогенными свойствами.
Источниками загрязнения окружающей среды ПАУ являются выхлопные газы моторов внутреннего сгорания (автомашины, трактора, тягачи и т.д.), нефтеперерабатывающие, доменные, коксовые и другие производства, дым различного происхождения, особенно образующийся при курении, сжигании мазута. ПАУ являются, как правило, канцерогенами локального действия.
Ароматические азосоединения относятся к красителям, которые применяются для окраски натуральных и синтетических тканей, цветной печати в полиграфии и цветной фотографии, в косметике. В эту группу входят вещества, имеющие химическую структуру, близкую к моноазобензону и аминоазобензону. Водорастворимые и серосодержащие азосоединения, как правило, не обладают канцерогенным эффектом.
Бластогенные ароматические азосоединения - это канцерогены селективного действия.
Ароматические аминосоединения широко применяются в промышленности, особенно в анилиновых производствах. В эту группу входят вещества, имеющие химическую структуру дифенила, нафталина или флюорена.
Весьма токсичным канцерогеном для экспериментальных животных является бензидин и его производные, а также 2-флуоренилацетамид - основной инградиент инсектицида. Канцерогенные ароматические аминосоединения обладают политропным действием.
Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) и нитрамины используются в промышленности и сельском хозяйстве. Нитрозамины применяются при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, а также в качестве антиоксидантов и пестицидов. Нитрамины используются как растворители типографских красок, антикоррозийные средства, полупродукты для синтеза гербицидов. Многие из нитросоединений обладают высокой канцерогенной активностью и, как правило, политропным эффектом.
В организм человека нитросоединения могут попадать с продуктами питания и табачным дымом. Более того, установлена возможность эндогенного синтеза их в желудочно-кишечном тракте при поступлении с пищей вторичных и третичных аминов, нитритов и нитратов.
Металлы, металлоиды, асбест весьма широко представлены в жизни и деятельности человека. Доказанной канцерогенной активностью обладают никель, хром, мышьяк, кадмий, бериллий. Весьма активным канцерогеном является асбест. При длительном контакте с асбестом у людей возникают опухоли легких и плевры.
IV. Канцерогены биологической природы могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. К экзогенным факторам канцерогенеза относятся некоторые продукты растительного происхождения, микотоксины, микроорганизмы и вирусы.
Продукты растительного происхождения, обладающие бластогенными свойствами составляют небольшую группу.
1. Сафрол, содержащийся в масле, получаемого из корицы или мускатного ореха, используется в качестве ароматической добавки.
2. Алкалоиды, содержащие пиррозолидоновое ядро. Данные вещества были получены из растений семейства сложноцветных.
3. Алкалоиды папоротника-орляка.
4. Циказин, получаемый из пальмы Cycas circinalis.
Активным канцерогеном циказина является метилазоксиметанол.
5. Танин и таниновая кислота.
Все приведенные бластогены растительного происхождения в эксперименте оказались селективного действия, поражая преимущественно печень, значительно реже-кишечник и мочевой пузырь.
Микотоксины - продукты жизнедеятельности плесневых грибов. Наиболее активными канцерогенами из микотоксинов являются афлотоксины и особенно афлотоксины В1, продуцирующиеся плесневым грибком Asparagilis flavus. В эксперименте афлотоксины при подкожном введении индуцируют саркомы, а при скармливании - рак печени.
Микроорганизмы относятся к условным канцерогенам. Их действие обусловлено тем, что, вызывая хроническое воспаление, они поддерживают длительную пролиферацию клеток, что способствует канцерогенезу.
Кроме того, хронические воспалительные процессы приводят к снижению неспецифической резистентности и угнетению иммунной системы организма, нарушению течения репаративных процессов. Таким образом, хроническая инфекция может рассматриваться как модифицирующий фактор канцерогенеза.
Вирусы. В зависимости от биохимической структуры генома, вирусы подразделяются на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.
ДНК-содержащие вирусы относятся к потенциально онкогенным, поскольку они способны вызывать бластогенную трансформацию клеток и формирование злокачественных опухолей только в лабораторных условиях у животных, которые в естественных условиях не являются носителями этих вирусов. Следовательно, ДНК-содержащие вирусы обладают низкой степенью вероятности бластотрансформации у человека.
К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся группа Рароvа, аденовирусы, вирусы группы оспы и вирусы группы герпеса.
Группа Рароvа включает в себя три вида: вирусы кроличьей папилломы Шоупа; вирусы полибластомы; вакуолизирующий вирус обезьян. Название Рароvа составлено из первых слогов опухолей, вызываемых вирусами этой группы (papillоma,Polioma, vaculating).
Вирусы группы аденовируса, оспы и герпеса относятся к инфекционным, поэтому в естественных условиях они вызывают соответствующие инфекционные заболевания. Однако, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при определенных условиях эти вирусы вероятно могут проявлять канцерогенные свойства.
Семейство ретровирусов - это группа РНК-содержащих вирусов, имеющих фермент-обратную транскриптазу (ревертаза, ДНК-полимераза), с помощью которой возможен синтез ДНК на матрице вирионной РНК, а это создаст вероятность интеграции генетического материала вируса с геномом клетки. К семейству ретровирусов относится подсемейство онковирусов, которое включает 4 рода: С,В,Д и онковирус бычьего лейкоза. Наибольшее значение в канцерогенезе имеют онковирусы типа С. Геном онковируса постоянно содержит 3 гена (группы генов), детерминирующих соответственно синтез ферментов, белковой оболочки и вирусных антигенов. Четвертый ген ретровирусов - трансформирующий ген (онкоген), ответственный за синтез специфического белка, который превращает нормальную клетку в опухолевую, клеточного происхождения. Отсутствие или утрата онкогена не влияет на способность вируса к размножению, в то время как утрата любого другого гена делает вирус дефектным.
Таким образом, онковирус может существовать и размножаться вне зависимости от онкогена, трансдукция последнего в геном онковируса - это не закономерный процесс, а эпизод, обусловленный сложными нарушениями регуляторных механизмов.
В настоящее время из опухолей различных животных выделено более 100 РНК-содержащих вирусов, которые делят на три группы: лейкозные, саркоматозные и вирусы рака молочной железы. С клинической точки зрения онкогенные вирусы не являются инфекционными.
К биологическим эндогенным факторам канцерогенеза относятся экстракты тканей, ряд метаболитов некоторых аминокислот и гормонов.
Экстракты из печени, желчи, мочи, легочной ткани больных, умерших от злокачественных образований, оказались активными канцерогенами для некоторых экспериментальных животных.
В процессе биотрансформации аминокислоты триптофана, в организме образуются и могут накапливаться промежуточные продукты, которые в эксперименте на животных вызывают бластоматозный процесс. Наиболее активным метаболитом триптофана оказалась оксиантраниловая кислота.
Аналогичным эффектом обладают некоторые метаболиты тирозина.
Из гормонов наиболее существенное значение в канцерогенезе имеют эстрогены, пролактин и тиреотропин. Все они могут быть отнесены к условным канцерогенам. Общим свойством указанных гормонов является способность стимулировать деление клеток и тем самым увеличивать количество пролиферирующих клеток. В этих условиях возрастает возможность повреждения генетического аппарата, увеличивается вероятность злокачественной трансформации. Гормоны могут усиливать или блокировать активность определенных генов, но они не оказывают влияния на первичную структуру гена или его положение в хромосоме.
Следовательно, указанные гормоны не индуцируют опухоль, они могут создавать условия для ее возникновения. В то же время глюкокортикоидные гормоны, оказывающие влияние на степень метилирования ДНК, при определенных условиях способны дерепрессировать протоонкоген. Этот механизм может объяснить, почему хронический эмоциональный стресс увеличивает вероятность развития опухолей.
Учитывая, что роль канцерогенных факторов в развитии опухолей убедительно доказана, поэтому устранение канцерогенов или уменьшение действия их на организм является одним из реальных направлений профилактики новообразований.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КАНЦЕРОГЕННЫХ ФАКТОРОВ.
КОНЦЕПЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Несмотря на принципиальные различия природы канцерогенов, все они обладают рядом однотипных воздействий на организм.
1. Наличие латентного периода.
Различают клинический и биологический латентные периоды.
Клинический латентный период - это отрезок времени от начала контакта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли. Начало контакта с канцерогеном может быть определено при соответствующих условиях достаточно точно. Время диагностики опухоли зависит от целого ряда условий. Даже при поверхностно расположенных опухолях цитологическая диагностика их возможна только при объеме от 0.1 до 1.0 см3 (106...109 опухолевых клеток). При опухолях внутренних органов клинический диагноз устанавливается в лучшем случае в течение нескольких месяцев от начала развития опухоли.
Биологический латентный период - это условно истинный период развития опухоли - отрезок времени с момента поступления или образования в организме канцерогенного фактора до начала неконтролируемого размножения клеток. Определить срок поступления или образования в организме канцерогенных факторов и начала неконтролируемого деления клеток чрезвычайно трудно даже в эксперименте, поэтому чаще всего пользуются понятием "клинический латентный период".
Длительность клинического латентного периода варирует в широких пределах: от 1/10 до 1/2 продолжительности жизни животных и человека. Чем выше активность канцерогена, тем короче латентный период. На продолжительность латентного периода оказывает влияние вид экспериментального животного, пол, возраст, состояние эндокринной и иммунной систем. В среднем латентный период у человека составляет 5-15 лет.
2. Наличие корреляции между дозой, продолжительностью действия канцерогена и возникновением опухоли.
Существует следующая закономерность: чем выше разовая или суммарная доза канцерогена, чем продолжительнее он действует, тем чаще возникает опухолевый процесс.
3. Морфологическая стадийность в процессе развития опухоли.
В подавляющем большинстве случаев развитию злокачественной опухоли предшествуют стадии сложной морфологической перестройки тканей.
I стадия - диффузная неспецифическая гиперплазия
II стадия - очаговые пролифераты
III стадия - доброкачественная опухоль
IV стадия - злокачественная опухоль
В клинических и даже экспериментальных условиях не всегда удается проследить все стадии развития злокачественной опухоли, однако в большинстве случаев указанная закономерность имеет место. Следует заметить, что доброкачественные опухоли могут представлять как отдельную ветвь онкогенеза, так и промежуточную стадию злокачественных опухолей.
Гиперплазия сама по себе не приводит к развтию опухоли, однако в определенной комбинации с канцерогеном она может ускорить ее формирование. Учитывая, что человек в своей жизни часто подвергается действию различных канцерогенов, поэтому длительная диффузная гиперплазия, с онкологической точки зрения, должна рассматриваться как опасное патологическое состояние.
Исходя из изложенного, было сформулировано понятие о предраке: предрак в широком плане - это любая длительная диффузная неспецифическая гиперплазия; предрак в узком плане - это очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли.
Выявление предраковых заболеваний, лечение их - это реальный медицинский аспект профилактики рака.
4. Сенсибилизирующий эффект.
Большинство канцерогенных факторов вызывает повышенную чувствительность организма к действию других канцерогенов. Учитывая суммацию эффекта вне зависимости от времени действия канцерогенов, современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических примесей следует рассматривать как относительные.
5. Мутагенный эффект.
Более 90% канцерогенов обладают мутагенным эффектом Однако рассматривать канцерогенез как обычный вид мутации нельзя, поскольку это более сложный, многоступенчатый механизм, где мутация является одной из ступеней процесса онкогенеза. По данным лауреата Нобелевской примии М.Б.Бернета, в организме человека спонтанно или под действием мутагенов ежесуточно возникает несколько миллионов клеток-мутантов, некоторые из них приобретают черты нерегулируемого роста, однако опухоль из этих клеток развивается крайне редко. Важнейшая роль в этом принадлежит иммунологической и неспецифической резистентности.
6. Иммунодепрессивный эффект.
Многие канцерогены в минимальных дозах угнетают иммунную систему, снижая ее чувствительность и реактивность. Нарушение имунного контроля способствует канцерогенезу. Так,при врожденной иммунологической недостаточности вероятность развития опухоли возрастает в 10000 раз. При иммунодепрессивной терапии, в том числе пр