2018-03-09
68
Деменции при нейродегенеративных заболеваниях –
Паркинсон, Альцгеймер, энцефалопатия Вернике, амиотрофический латеральный склероз и т.п.
От атрофии астроглии к астроглиозу и активации микроглии
Онкология мозга – Глиомы
В связи с этим большое количество усилий направлено на выявление маркеров, предшествующих появлению клиники. Нейродегенерация – это бич современного человека, и огромные средства мировой науки направлены на поиск предвестников и терапии таких заболеваний.
Нейродегенерация это болезнь не только нейронов, но и глии!!! НД сопровождается воспалением и атрофией астроцитов!!
Итак, мы рассмотрели 2 основных типа клеток нервной системы – нейроны и глию.
Идем дальше – как клетки взаимодействую друг с другом? Ведь именно их взаимодействием обеспечиваются наши реакции, наше мышление, наше обучение, наша память.
В нервной системе существует только 2 типа сигналов – электрический и химический. Причем они взаимодействуют. Возникший ПД достигает окончания аксона, и электрический сигнал трансформируется в химический, идет выброс медиатора. Контакты между нервными клетками также бывают двух типов – электрические и химические. Если электрические преимущественно в развивающемся мозге и глии, то химические контакты в целом преобладают!). Способность нернвых клеток взаимодействовать – их эндогенное свойство. Посмотрите, как ведут себя изолированные нейроны в культуре.
Кино. 2 мин.
Стартовая точка возбуждения нейрона – потенциал действия, возникновение которого приводит к деполяризации мембраны в результате входа в клетку ионов натрия и возврата к поляризованному состоянию при выходе из клетки ионов калия. Важно понимать, что для активной работы синапса необходимо достижение пороговой величины. Малый стимул вызывает небольшой выброс медиатора, сильный стимул – бОльшее.
Потенциал действия – универсальный способ общения клеток;
Важно различать несколько состояний мембраны – состояние покоя нейрона, деполяризацию – смену заряда с отрицательного на положительный, и гиперполяризацию, ингибирующую нейрон.
На слайде – схема электрического синапса, в котором электрический сигнал передается непосредственно с мембраны на мембрану. Характерна очень узкая синаптическая щель – 2-4 нм. Синаптические контакты называются щелевыми контактами (ГЭП), образованы белками коннексинами, 6 единиц с одной стороны и 6 единиц с другой образуют коннексон. Это прямой ионный канал. Такие синапсы есть в ЦНС, а также в сердце, гладкой мускулатуре и даже в бета-клетках поджелудочной железы. Точное функциональное их значение до конца остается не выясненным. Считается, что именно такой тип контактов способен обеспечить синхронную активацию групп нейронов при возбуждении. Ясно, что их регуляция более сложная, чем принята думать. Фосфорилирование белков коннексинов цАМФ зависимымой и кальций-кальмодулинзависимыми протеинкиназами, что модифицирует скорость проведения и открытие щелевых контактов. Но в целом, в ЦНС млекопитающих их число невелико.
Наибольшее распространение имеют химические синапсы.
Принцип их деятельности состоит из 4х шагов
- ПД достигает терминали аксона
- Открываются потенциал-управляемые кальциевые каналы
- Кальций входит в клетку, образует кальций-белковый комплекс
- который обеспечивает слияние синаптических везикул с присинаптической мембраной и экзоцитоз везикул в синаптическую щель
Выделившийся медиатор:
- во-первых взаимодействует с постсинаптическими рецепторами, от которого зависит продолжение активации следующим нейроном (активирущий постсинаптический потенциал) или прекращение ее (ингибирующий постсинаптический потенциал)
- во-вторых, в зависимости от природы нейротрансмиттера либо инактивируется в щели ферментативно, либо подвергается обратному захвату пресинапсом.
Вот так на gif анимации представлен весь этот процесс – потенциал – кальций – выброс медиатора – активация следующей клетки.
В зависимости от места расположения выделяют:
- аксо-соматические
- аксо-дендритные
- аксо-аксональные синапсы.
Помимо этого значительное количество синаптических контактов присутствует на дендритах – в области так называемых вырастов – шипиков, способных принимать крайне разнообразные формы. Это фотография под сильным увеличением, а внизу воссоздание с помощью мультифотонного конфокального микроскопа одного из дендритов гиппокампальных клеток, сделанное нашим исходно российским ученым Семьяновым Алексеем Васильевичем. Ныне -по совместительству – зав. лаб. в Инстиуте мозга (РИКЕН) пония.
Каждый нейрон имеет несколько десятков тысяч контактов, обеспечивающих быстрое взаимодействие и реакцию нервной системы на изменение окружающей среды.
Таким образом, нейроны постоянно образуют новые контакты, используют старые связи, активно синтезируют белки, регулирующие биосинтез, рецепцию, катаболизм медиаторов. Все эти процессы требуют активной работы всего транскрипционного аппарата нейрона.
И такой аппарат присутствует в соме нейрона.
Наряду с активнофункционирующим биосинтетический аппаратом ядря, ЭПР, аппарата Гольджи, значительное место во внутриклеточной организации нейрона принимают микрофилламенты и микротрубочки, т.е. элементы цитоскелета клетки, по которым осуществляется аксоплазматический транспорт.
Белки, синтезируемые в соме должны постоянно доставляться на периферию клетки - в терминали аксонов и дендритов.
Аксоплазматический транспорт обеспечивается тремя компонентами:
1. Microtubules, образованные полимерным тубулином run longitudinally along neurites and are
formed from polymers of tubulin molecules. Microtubuleassociated
proteins (e.g., tau) are required to correctly
organize microtubules in the axon.
2. Microfi laments – полимеры актина are polymers of actin molecules.
3. Neurofi laments are long protein molecules (rather than polymers
of subunit proteins). Кинезины – моторные белки, димерной структуры, кт используя энергию распада АТФ осуществляют перемещение везикул
The microtubules function like train tracks and transport
material up and down the axon. The movement of materials
is driven by motor proteins along the microtubule tracks.
Различают аксональный и ретроградный потоки, т.е. движение от сомы на периферию, и обратно
■ Anterograde (Антероградный) transport is movement from the soma toward
the axon terminal. Осуществляется моторными белками кинезинами An example of anterograde transport is
the movement of vesicles containing neurotransmitters from
the cell body to the axon terminal.
■ Retrograde (Ретроградный) осуществляют другие белки динеины transport is movement from the axon terminal
toward the neuron cell body. The uptake of nerve growth
factor at the axon terminal by endocytosis and its transport
to the soma (where is stimulates protein synthesis) is an
example of retrograde transport.
■ Motor proteins function as “legs” that walk along microtubules
carrying a payload such as a vesicle or mitochondrion.
The motor protein kinesin powers anterograde
transport, and dynein powers retrograde transport.
Одной из догм молекулярной нейрофизиологии на протяжении долгого времени являлся постулат о избирательности процессов транскрипции и трансляции в конкретном компартменте клетки. Исключительность процесса синтеза белка в соме нейрона и рассогласование между уровнями мРНК и синтезированных белков в разных отделах мозга позволяла подтверждать спекулировать о вовлечении например пре- или постсинаптических рецепторов в разные процессы.
Исследования последних лет эту догму значительно пошатнули, но до конца еще не опровергли.
Сначала появились доказательства синтеза мРНК в дендритах.
В культуре эмбрионального 17дневного нейрона гиппокампа детектируются разные мРНК, кт изначально там не было. При этом их количество прямо пропорционально времени жизни в культуре. Особый интерес представляют мРНК ростовых факторов, участвующих в процессах нейрогенеза. Следовательно, физиологическая роль дендритов не ограничивается только передачей сигнала.
Удалось заснять динамику продвижения РНК-белкового комплекса в дендриты и определить скорость этого процесса.
Сегодня факт присутствия мРНК и рибосом в дендритах не вызывает отторжения, тому есть масса доказательств и эти процессы происходят:
- в раннем онтогенезе при росте нейронов;
- в период активного синаптогенеза;
- активация синаптической пластичности;
- частичная компенсация при аксотомии и травме.
В дендритах выявлены мРНК разных молекул, в том числе тех, которые кодируют рецепторы нейротрансмиттеров, киназы и транскрипционные факторы. Как РНК транспортируется в отростки – не совсем ясно – возможно, в комплексе с белками, короткими миРНК или даже в пузырьках. Возможен вклад 3-5 некодирующей области. Трансляция РНК происходит в дендритах независимо от перикарионов, даже если дендриты изолировать от клетки.
Что касается процессов трансляции в аксонах – такая возможность, безусловна, крайне интересна. С точки зрения восстановления при травмах, инсультах и т. д. Насколько Вы помните - регенерация аксонов в ЦНС затруднительна, в отличие от ПНС, где она идет во многом, благодаря Шванновским клеткам. Появились работы, в которых получены первые доказательства синтеза белков непосредственно в аксонах, причем сигналом к его началу является сигнал от пресинаптической мембраны. Пока такой механизм описан для развивающихся аксонов, устанавливающих связи с клетками-мишенями. При этом обратный сигнал от аксона в сому позволяет корректировать синтез определенных белков. Установлено, что этот процесс происходит при участии белков TOR,
p38, MAPK, caspase. Аналогичные данные для зрелых аксонов не получены, но если будет понятен механизм управления этим процессом на развивающихся нейронах, то можно пофантазировать, а может в дальнейшем и получить возможность управлять процессами регенерации аксонов ЦНС, гипотетически перенести его и на нейроны взрослого зрелого мозга. Будем следить за исследованиями в этой области
Химическая нейротрансмиссия связана с активацией рецепторов, расположенных на пре- и постсинаптической мембранах нейрона. Что же это за рецепторы? Давайте освежим в памяти их классификацию.
Таких рецепторов всего 4 типа.:
1,2,3,4
На синаптических мембранах нейрона преобладают 1 и 2. В шипиках дендритов – есть и 3. 4 класс рецепторов безусловно присутствует в клетках нервной системы, но эти рецепторы не участвуют непосредственно в механизмах синаптической передачи, но являясь транскрипционными факторами они безусловно способны менять функционирование нейронов и передачу сигналов между ними.
Обобщая вопросы сегодняшней лекции мы рассмотрели основные клеточный состав нервной системы, процессы взаимосвязи между нейронами, познакомились с новыми исследованиями в этой области, и даже позволи слегка усомниться в догме молекулярной нейрофизиологии.
Обогащенные этими знаниями, вновь возвращаемся к анатомии нервной системы.
Рассмотрим основные характеристики ЦНС, к кт относятся головной и спиной мозг. Оба отдела ЦНС защищены костями черепа и позвоночника соответственно.
Анатомически в головном мозге выделяются два крупных отдела – это ствол мозга – эволюционно более раннее образование, развитое у рыб, амфибий и птиц и передний мозг – хорошо развитый у птиц и млекопитающих. Основная часть безусловных и инстинктивных навыков регулируется стволом головного мозга, в отличие от «высших», интегративных, сознательных, в регуляции которых преавалирует передний мозг. Несмотря на безусловную важность переднего мозга для полноценного существования, и описание ствола мозга как примитивного образования, именно ствол мозга является жизненно важной частью ЦНС. Повреждения в нем, как правило, летальны.
Мозжечок – координатор двигательной активности представляет собой также достаточно автономный отдел головного мозга.
В Спинном мозге выделяют 5 отделов, каждый из которых образован сегментами, имеющих практически идентичное строение – известную бабочку серого и белого вещества, к которому подходят афферентные (сенсорные корешки нервов), а отходят моторные – двигательные.
Определенные рефлексы замыкаются на уровне спинного мозга, это:
ü сухожильно-мышечные (коленный, локтевой);
ü кожные (защитный сгибательный «при ожоге»);
ü опорные (выпрямление стопы при касании);
ü локомоторные (перекрестно-двигательные «ходьба»);
ü висцеральные (мочеиспускание, дефекация)+
(последний находится под дополнительным контролем головного мозга)
Рассмотрим анатомические особенности головного мозга.
В коре больших полушарий выделяют следующие доли:
Ø Фронтальную
Ø Париетальную
Ø Височную
Ø Затылочную
Если согнете правую руку в кулак – получите модель левого полушария. где пальцы – фронтальная, большой палец височная., сгиб руки – париетальная, а запястье – затылочная доля полушарий.
Хотя большая часть процессов нашей жизнедеятельности происходит во взаимодействии нервной системы – центральной и периферической - при формировании рефлесов разного порядка, координации и гомеостаза органов и систем, важно отметить, что процессы в ЦНС могут происходить безо всякого сенсорного стимула. Вот вам 2 примера – наше мышление и сновидения, которые проходят полностью в ЦНС без участия периферической.
12 пар черепномозговых нервов;
31 пара спинальных нервов.
КАК РАБОТАЕТ МОЗГ
Рассмотрим простой пример. Что происходит, когда мы берем в руку карандаш, лежащий на столе? Свет, отраженный от карандаша, фокусируется в глазу хрусталиком и направляется на сетчатку, где возникает изображение карандаша; оно воспринимается соответствующими клетками, от которых сигнал идет в основные чувствительные передающие ядра головного мозга, расположенные в таламусе (зрительном бугре), преимущественно в той его части, которую называют латеральным коленчатым телом. Там активируются многочисленные нейроны, которые реагируют на распределение света и темноты. Аксоны нейронов латерального коленчатого тела идут к первичной зрительной коре, расположенной в затылочной доле больших полушарий. Импульсы, пришедшие из таламуса в эту часть коры, преобразуются в ней в сложную последовательность разрядов корковых нейронов, одни из которых реагируют на границу между карандашом и столом, другие - на углы в изображении карандаша и т.д. Из первичной зрительной коры информация по аксонам поступает в ассоциативную зрительную кору, где происходит распознавание образов, в данном случае карандаша. Распознавание в этой части коры основано на предварительно накопленных знаниях о внешних очертаниях предметов. Планирование движения (т.е. взятия карандаша) происходит, вероятно, в коре лобных долей больших полушарий. В этой же области коры расположены двигательные нейроны, которые отдают команды мышцам руки и пальцев. Приближение руки к карандашу контролируется зрительной системой и интерорецепторами, воспринимающими положение мышц и суставов, информация от которых поступает в ЦНС. Когда мы берем карандаш в руку, рецепторы в кончиках пальцев, воспринимающие давление, сообщают, хорошо ли пальцы обхватили карандаш и каким должно быть усилие, чтобы его удержать. Если мы захотим написать карандашом свое имя, потребуется активация другой хранящейся в мозге информации, обеспечивающей это более сложное движение, а зрительный контроль будет способствовать повышению его точности. На приведенном примере видно, что выполнение довольно простого действия вовлекает обширные области мозга, простирающиеся от коры до подкорковых отделов. При более сложных формах поведения, связанных с речью или мышлением, активируются другие нейронные цепи, охватывающие еще более обширные области мозга.
ОСНОВНЫЕ ЧАСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Головной мозг можно условно разделить на три основные части: передний мозг, ствол мозга и мозжечок.
В переднем мозгу выделяют большие полушария, таламус, гипоталамус и гипофиз (одну из важнейших нейроэндокринных желез).
Ствол мозга состоит из продолговатого мозга, моста (варолиева моста) и среднего мозга.
Большие полушария - самая большая часть мозга, составляющая у взрослых примерно 70% его веса. В норме полушария симметричны. Они соединены между собой массивным пучком аксонов (мозолистым телом), обеспечивающим обмен информацией.
Каждое полушарие состоит из четырех долей: лобной, теменной, височной и затылочной.
В коре лобных долей содержатся центры, регулирующие двигательную активность, а также, вероятно, центры планирования и предвидения.
В коре теменных долей, расположенных позади лобных, находятся зоны телесных ощущений, в том числе осязания и суставно-мышечного чувства.
Сбоку к теменной доле примыкает височна я, в которой расположены первичная слуховая кора, а также центры речи и других высших функций.
Задние отделы мозга занимает затылочная доля, расположенная над мозжечком; ее кора содержит зоны зрительных ощущений.
КОРА МОЗГА покрывает поверхность больших полушарий с ее многочисленными бороздами и извилинами, за счет которых площадь коры значительно увеличивается. Различают ассоциативные зоны коры, а также сенсорную и моторную кору - области, в которых сосредоточены нейтроны, иннервирующие различные части тела.
Области коры, непосредственно не связанные с регуляцией движений или анализом сенсорной информации, именуются ассоциативной корой. В этих специализированных зонах образуются ассоциативные связи между различными областями и отделами мозга и интегрируется поступающая от них информация. Ассоциативная кора обеспечивает такие сложные функции, как научение, память, речь и мышление.
Подкорковые структуры. Ниже коры залегает ряд важных мозговых структур, или ядер, представляющих собой скопление нейронов.
К их числу относятся таламус, базальные ганглии и гипоталамус.
Таламус - это основное сенсорное передающее ядро; он получает информацию от органов чувств и, в свою очередь, переадресует ее соответствующим отделам сенсорной коры. В нем имеются также неспецифические зоны, которые связаны практически со всей корой и, вероятно, обеспечивают процессы ее активации и поддержания бодрствования и внимания.
Базальные ганглии - это совокупность ядер (т.н. скорлупа, бледный шар и хвостатое ядро), которые участвуют в регуляции координированных движений (запускают и прекращают их).
Гипоталамус - маленькая область в основании мозга, лежащая под таламусом. Богато снабжаемый кровью, гипоталамус - важный центр, контролирующий гомеостатические функции организма. Он вырабатывает вещества, регулирующие синтез и высвобождение гормонов гипофиза (см. также ГИПОФИЗ). В гипоталамусе расположены многие ядра, выполняющие специфические функции, такие, как регуляция водного обмена, распределения запасаемого жира, температуры тела, полового поведения, сна и бодрствования.
Ствол мозга расположен у основания черепа. Он соединяет спинной мозг с передним мозгом и состоит из продолговатого мозга, моста, среднего и промежуточного мозга. Через средний и промежуточный мозг, как и через весь ствол, проходят двигательные пути, идущие к спинному мозгу, а также некоторые чувствительные пути от спинного мозга к вышележащим отделам головного мозга.
Ниже среднего мозга расположен мост, связанный нервными волокнами с мозжечком.
Самая нижняя часть ствола - продолговатый мозг - непосредственно переходит в спинной. В продолговатом мозгу расположены центры, регулирующие деятельность сердца и дыхание в зависимости от внешних обстоятельств, а также контролирующие кровяное давление, перистальтику желудка и кишечника. На уровне ствола проводящие пути, связывающие каждое из больших полушарий с мозжечком, перекрещиваются. Поэтому каждое из полушарий управляет противоположной стороной тела и связано с противоположным полушарием мозжечка.
Мозжечок расположен под затылочными долями больших полушарий. Через проводящие пути моста он связан с вышележащими отделами мозга. Мозжечок осуществляет регуляцию тонких автоматических движений, координируя активность различных мышечных групп при выполнении стереотипных поведенческих актов; он также постоянно контролирует положение головы, туловища и конечностей, т.е. участвует в поддержании равновесия. Согласно последним данным, мозжечок играет весьма существенную роль в формировании двигательных навыков, способствуя запоминанию последовательности движений.
Другие системы
Лимбическая система - широкая сеть связанных между собой областей мозга, которые регулируют эмоциональные состояния, а также обеспечивают научение и память. К ядрам, образующим лимбическую систему, относятся миндалевидные тела и гиппокамп (входящие в состав височной доли), а также гипоталамус и ядра т.н. прозрачной перегородки (расположенные в подкорковых отделах мозга). Ретикулярная формация - сеть нейронов, протянувшаяся через весь ствол к таламусу и далее связанная с обширными областями коры. Она участвует в регуляции сна и бодрствования, поддерживает активное состояние коры и способствует фокусированию внимания на определенных объектах.
THE BRAIN
Thousands of years ago, Aristotle declared that the heart was
the seat of the soul. However, most people now agree that the
brain is the organ that gives the human species its unique attributes.
The challenge facing today s scientists is to understand
how circuits formed by millions of neurons result in complex
behaviors such as speaking, writing a symphony, or creating
imaginary worlds for an interactive computer game. Brain
function may be the ultimate emergent property [ p. 8]. The
question remains whether we will ever be able to decipher how
emotions such as happiness and love arise from the chemical
and electrical signals passing along circuits of neurons.
It is possible to study the brain at many levels of organization.
The most reductionist view looks at the individual neurons
and at what happens to them in response to chemical or
electrical signals. A more integrative study might look at groups
of neurons and how they interact with one another in circuits,
pathways, or networks. The most complicated approach starts
with a behavior or physiological response and works backward
to dissect the neural circuits that create the behavior or
response.
For centuries, studies of brain function were restricted to
anatomical descriptions. However, when we study the brain we
see no tidy 1:1 relationship between structure and function. An
adult human brain has a mass of about 1400 g and contains an
estimated 1012 neurons. When you consider that each one of
these millions of neurons may receive as many as 200,000
synapses, the number of possible neuronal connections is mind
boggling. To complicate matters even more, those synapses are
not xed and are constantly changing.
A basic principle to remember when studying the brain is
that one function, even an apparently simple one such as
bending your finger, will involve multiple brain regions (as well
as the spinal cord). Conversely, one brain region may be involved
in several functions at the same time. In other words,
understanding the brain is not simple and straightforward.
Figure 9-9 * is an anatomy summary to follow as we discuss
major brain regions, moving from the most primitive to
the most complex. Of the six major divisions of the brain present
at birth (see Fig. 9-3b), only the medulla, cerebellum, and
cerebrum are visible when the intact brain is viewed in pro le
(see Fig. 9-3e). The remaining three divisions (diencephalon,
midbrain, and pons) are covered by the cerebrum.
