Ущцин-дифосфогалактоза

г

Урвдин-дифоефокнкоза

I

Глхкозо-1-фосфат

Рис. 31. Последовательная цепь биохимических реакций галактозы до глюкозы

Заболевание развивается вскоре после рождения, поскольку с молоком матери лактоза поступает в организм ребенка. Основные клинические проявления - рвота и понос, желтуха, нарастающее

обезвоживание организма, постепенное развитие умственной
отсталости, увеличение в размерах печени и селезенки
(гепатоспленомегалия), катаракта, дистрофия. Если рано выявить
заболевание и перевести ребенка на диету, лишенную молочного
сахара, больной поправляется, а с возрастом усиливается
активность другого фермента, неактивного у детей (гексозо-Г
фосфатуридилтрансферазы), который   и   обеспечивает

компенсаторный эффект.

3.1.4. Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы (МПС) - это достаточно большая и разнообразная по своим клиническим проявлениям группа наследственных болезней соединительной ткани (синдромы Гурлера, Хантера, Санфиллипо - всего 8 типов), причиной которых являются мутации генов ферментов лизосом, расщепляющих глкжозоаминогликаны (ГАГ), вследствие чего происходит накопление их в клетках. Так они и называются - группа болезней накопления.

ГАГ - высокомолекулярные полимеры, построенные из гексозоаминов и гексуроновых кислот. В организме они находятся в соединении с белками, являются главными компонентами соединительной ткани и слизистых выделений. Играют важную роль в.процессах формирования, роста и регенерации тканей, оплодотворения и размножения. Различают около десятка различных ГАГ - дерматансульфаты, гепарансульфаты, хондроитинеульфаты и другие.

В общих чертах заболевание характеризуются сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы. Обычно больные имеют своеобразный вид. Черты лица часто напоминают гротескные театральные маски - гарголы (их нередко можно видеть на театральных афишах, фронтонах театров в качестве архитектурных элементов и т.д.). Отсюда второе название этой группы болезней - гаргоилизм.

У таких больных череп деформирован, увеличен, лоб обычно нависает над лицом, переносица запавшая, нос широкий, губы толстые, язык большой, глаза посажены на черепе далеко друг от друга. Нередки паховые и пупочные грыжи, деформации грудной клетки, суставов и позвоночника, контрактуры мелких и крупных суставов, пороки сердца. Интеллект может быть сохранен или снижен.

В плане лечения в настоящее время предпринимаются попытки заместительной терапии, применяю! гормональное лечение, введение больших доз витаминов.

Наследственные дефекты обмена аминокислот (аминоацидопатии)

Эти дефекты составляют самую большую группу наследственных болезней. По характеру передачи почти все они относятся к аутосомно-рецессивным. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, осуществляющего катаболизм или. анаболизм аминокислот. Для более чем 30 из них известен дефект фермента, что определяет возможность точной диагностики по прямому определению его активности в культивируемых клетках больного или эмбриона в случае пренатальной диагностики.

Общим биохимическим признаком аминоацидопатии служит ацидоз и аминоацидурия. С этим сдвигом гомеостаза связан комплекс неспецифических клинических проявлений - рвота, обезвоживание организма, заторможенность или, наоборот, возбуждение и судорожные припадки, умственное и физическое недоразвитие. Для некоторых из них характерны и специфические симптомы.

В качестве примера приводим краткую характеристику пяти энзимопатий, связанных друг с другом общим путем метаболизма аминокислот: фенилкетонурии. тирозиноза, алкаптонурии, кретинизма (гипотириоидизма), альбинизма.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга).Генетической основой заболевания является мутация гена (Рис. 32), контролирующего синтез фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, в результате чего блокируется процесс гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. Дефицит последнего веде г, в свою очередь, к дефициту дофамина и норадреналина - веществ, играющих исключительно важную роль в формировании мозговой ткани и нейрогуморальных процессах. Накопление в организме фенилаланина и его патологических дериватов (фенилкето - и фенилпировиноградных кислот) блокирует ферментативный метаболизм мозга, что приводит к

Характерен внешний вид больных: они светловолосы,
голубоглазы, с малым содержанием пигмента в коже. Ведущим
клиническим    симптомом    является    слабоумие

фенилпировиноградная олигофрения. Судорожный синдром занимает второе место. Нередко имеет место изменения со стороны кожи -экзема, дерматит, повышенная светочувствительность.

Биохимический диагноз заболевания достаточно легок и может быть осуществлен в первые сутки после рождения. Это обстоятельство позволило разработать программы скринирования

(буквально - просеивание) новорожденных с целью ранней диагностики фенилкетонурии и ряда других наследственных болезней. В большинстве развитых стран скрининг фенилкетонурии обязателен для всех новорожденных. Возможна и пренатальная диагностика в семьях с повышенным риском рождения больного ребенка. Ранний перевод ребенка на специфическую диету с ограниченным содержанием фенилаланина в большинстве случаев способствует нормальному развитию мозга и сохранению интеллекта. Интересно, что лечение не обязательно проводить в течение всей жизни, поскольку мозг взрослого человека, судя по всему, устойчив к повышенным концентрациям патологических метаболитов.

В литературе описано значительное число случаев рождения детей женщинами, излеченными от фенилкетонурии. И несмотря на то, что эти дети являются гетерозиготами (Аа), у 90% из них наблюдались признаки выраженной умственной отсталости вследствие гиперфенилаланинемии гомозиготной матери.

Заболевание встречается с частотой 1:10000 новорожденных, гетерозиготное носительство (можно выявить с помощью нагрузочного теста) распространено с частотой 1: 80 - 1: 100.

Тирозиноз

Тирозин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм с пищей, а также образующейся из фенилаланина. Тирозин подвергается в организме, помимо прочих превращений, переходу через пировиноградную кислоту в 2, 5-дигидрооксифенилпировиноградную кислоту и далее по схеме (Рис.31)

Клиническое состояние, известное под названием тирозиноза. обусловлено блокадой этою пути вследствие дефекта соответствующих ферментов. В крови и моче создается повышенная концентрация тирозина и указанных недоокисленных продуктов его обмена. Патологические проявления, как и при фенилкетонурии, связаны с нарушением гомеостаза, вызванным этими продуктами.

В острой форме заболевание характеризуется задержкой развития младенца, развитием гепагоспленомегалии (увеличение в размерах печени и селезенки), геморрагии (кровоизлияний).

изменениями в почках. Во многих случаях задерживается умственное развитие. Течение тирозиноза неблагоприятное, многие больные погибают в возрасте до 10 лет от почечной недостаточности. В случае рано начатой диетотерапии прогноз более благоприятен, т.к. удается снизить уровень тирозина в крови и добиться улучшения функций печени и почек.

Как и фенилкетонурия, тирозиноз наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

3.1.8. Алкапт онурия

Алкаптоиурия (охронозный артрит). Буквальный перевод на русский язык - черная моча. Заболевание обусловлено инактивностью фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты (Рис.32). Клинически заболевание проявляется в возрасте после 40 лет и характеризуется патологией суставов конечностей и позвоночника и окрашиванием хрящевых тканей, а также склер, слизистых оболочек в охриетожелтый цвет (охроноз). Интересно отмстить, что именно этот симптом позволил поставить диагноз алкаптонурии у египетской мумии по прошествии несколько тысяч лет после смерти человека. Диагностическое значение имеет быстрое потемнение на свету подщелоченной мочи вследствие окисления гомогентизиновой кислоты, а также появления оранжевого осадка среди грязно-бурой жидкости после реакции мочи с реактивом Бенедикта. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, распространена с частотой 3 - 5: 1000000. При этом значительная часть больных сконцентрирована в трех изолятах (Словакия, Сан-Доминго, штат Джорджия, США).

3.1.9. Альбинизм

Общий    альбинизм,   рецессивно   наследующаяся

неспособность меланоцитов образовывать меланин вследствие недостатка активности тирозиназы, проявляется отсутствием меланина в луковицах волос, коже, клетках радужки и сетчатки глаза (просвечивание кровеносных сосудов обуславливает красноглазие), повышенной чувствительности кожи к ультрафиолетовому облучению. Общая частота в популяциях - от!:5000 до 1:25000. Небезынтересно отметить, что частота близкородственных браков при этой патологии составляет 17-20%.

3.1.10. Гипотиреоз

Гипотиреоз (кретинизм, микседема врожденная). Синтез, депонирование, секреция и использование в организме гормонов щитовидной железы - сложный процесс, различные этапы которого находятся под управлением целого ряда специфических ферментов. Мутация любого из генов, контролирующих этот процесс, может явиться причиной развития той или иной формы гипотиреоза (выделяют пять форм примерно с одинаковой клиникой). Если ориентироваться только на приведенную выше схему (Рис. 31), то речь может идти о ферментах, способствующих превращению неорганического восстановленного йода, поступающего с водой, с пищей, в окисленную форму, связанную с тирозином, в форме моно- и дийодтирозина и дальнейшему синтезу тироксина.

Врожденные формы гипотиреоза характеризуются значительной задержкой психического развития (кретинизм) и обычно наличием зоба (при некоторых формах отсутствует). Отмечается также отставание в физическом развитии - низкий рост. Характерен внешний вид больного: короткая шея, широкий нос, отечные веки, узкие глазные щели, полуоткрытый рот. Во всех случаях нарушается процесс оссификации.