Стабильность - свойство препарата сохранять качественные и количественные характеристики при хранении в течение срока годности и при введении в организм больного.
Существует 3 фактора, определяющие стабильность инъекционных растворов:
1. Химическая стабильность - способность лекарственного препарата противостоять 4 реакциям разрушения:
- гидролизу; - окислению; - фотолизису; - другим, например рацемизации.
2. Физическая стабильность - способность сохранить физические характеристики, включая цвет, прозрачность, растворимость.
3. Микробиологическая стабильность - способность поддерживать стерильность или определенный ее уровень.
Утрата стабильности происходит из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и зависит от:
- физико-химических свойств лекарственных веществ;
- значения рН раствора;
- присутствия ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из лекарственных веществ, воды или стекла;
- кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором;
|
|
- температуры (в том числе при стерилизации).
По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази и т.д.), для которых лишь на отдельные препараты имеются частные статьи в ГФ Х, ФС, ВФС, составы всех растворов для инъекций, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности регламентированы. Поэтому обязательным до приготовления раствора для инъекций является ознакомление с вышеуказанной документацией.
Правило 4
Изготавливать растворы для инъекций без имеющихся утвержденных указаний о составе, технологии приготовления и стерилизации запрещено.
Технология стабилизации растворов для инъекций
Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от химической природы веществ, которые ориентировочно можно разделить на 3 группы:
1. Растворы солей слабых оснований и сильных кислот.
2. Растворы солей сильных оснований и слабых кислот.
3. Растворы легкоокисляющихся веществ.
Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот (растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований)
Для стабилизации растворов этих веществ рекомендуется снижение рН раствора.
Увеличение рН раствора приводит к следующим взаимодействиям:
- осаждению оснований из солей стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола, новокаина, констатируемому по замасливанию стенок сосуда;
- изменению окраски растворов вследствие их разрушения, так как соли всегда стабильнее основания; например, раствор мор- фина желтеет, апоморфина - зеленеет, адреналина - розовеет, дротаверина - темнеет.
|
|
Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка ионов ОН+з, понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:
Alc HCl + Н2О = А1с + ОН3+ + Cl-; HCl + Н2О = ОН3+ + Cl-.
Уменьшение концентрации ионов ОН3+ в растворе, например, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.
Правило 5
Растворы солей слабых оснований и сильных кислот стабилизируют добавлением 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной.
Количество кислоты хлористо-водородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Если нет указаний в ГФ или ФС, то добавляют 10 мл 0,1 М раствора кислоты хлористо-водородной на 1 л стабилизируемого раствора. Роль последней заключается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и в смещении рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению слож-
ных эфиров, окислению фенольных, альдегидных или лактонных групп.
Пример 1
Раствор новокаина 1% (приказ МЗ РФ от 16.07.1997 г.? 214).
Состав: новокаина 10,0; раствора кислоты хлористо-водородной 0,1 М до рН 3,8-4,5; воды для инъекций до 1 л.
Введение кислоты предотвращает омыление сложного эфира, сопровождающееся изменением фармакологического действия (образование анилина из новокаина).
Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований
К солям слабых кислот и сильных оснований относятся: натрия тиосульфат, кофеин-бензоат натрия, теофиллин и др. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок. Катализирует процесс кислая среда, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (рН воды для инъекций - 5,0-6,8).
Правило 6
Для стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований необходимо добавление 0,1 М раствора натрия гидро- ксида или натрия гидрокарбоната.
Пример 2
Раствор натрия нитрита, который по ГФ Х готовят с добавлением 2 мл 0,1 Мраствора натрия гидроксида на 1 л (рН 7,5-8,2). Получение стойкого раствора эуфиллина решается применением лекарственного вещества для инъекций с повышенным содержанием этилендиамина
(18-22% вместо 14-18%).
Правило 7
Вода для инъекций должна освобождаться от углерода диоксида путем кипячения.