Симптомы мегалобластных анемий

Этиология

Дефицит кобаламина:

1. пищевой;

2. при нарушениях всасывания витамина В₁₂ (атрофический фундальный гастрит, частичная резекция желудка и тотальная гастрэктомия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, синдром Золлингера-Эллисона, тонкокишечный дисбактериоз (дисбиоз); заболевания терминального отдела подвздошной кишки (резекция, шунтирование, лимфома, болезнь Крона, туберкулез);

3. врожденное отсутствие витамина В₁₂-связывающих компонентов (например, при синдроме Имерслунд-Гресбека);

4. дифиллоботриоз.

Дефицит фолиевой кислоты:

1. недостаточное поступление ее с пищей;

2. повышенное потребление при беременности и лактации, при гемолизе, эксфолиативном дерматите, быстропрогрессирующей злокачественной опухоли, дифиллоботриозе;

3. нарушение всасывания фолиевои кислоты (спру, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, синдром короткой тонкой кишки, амилоидоз кишечника);

4. при алкоголизме и наркомании.

Другие причины:

1. врожденные нарушения синтеза ДНК (оротовая ацидурия, тиаминзависимая мегалобластная анемия; мегалобластная анемия, ассоциированная с врожденной дизэритропоэтической анемией;

2. приобретенные дефекты синтеза ДНК (заболевания печени, сидероахрестические анемии, эритрелия, миелодисплазия);

3. индуцированные лекарственными средствами: противосудорожные препараты, антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина); противотуберкулезные средства (циклосерин, ПАСК); противовирусные (ацикловир, ламивудин), а также препараты разных групп (триамтерен, мышьяк, закись азота); алкоголь.

Патогенез

В основе патогенеза мегалобластных анемий лежит дефицит витамина В₁₂ или фолиевои кислоты, а также их сочетанный дефицит.

Содержание витамина В₁₂ в организме составляет 2-5 мг при суточном поступлении с пищей 6-9 мкг; из этого количества выводится 2-5 мкг, задерживается в организме около 4 мкг. Запасы витамина В₁₂ в организме весьма велики, так что его дефицит развивается только спустя несколько лет после прекращения его поступления. В состав витамина В₁₂ входят два кофермента: метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин. Первый из них принимает участие в кроветворении через синтез тимидина с последующим синтезом ДНК. Дефицит метилкобаламина приводит к мегалобластному типу кроветворения; одновременно нарушается созревание клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков. Дефицит дезоксиаденозилкобаламина, который участвует в обмене жирных кислот, обусловливает нарушение их обмена с накоплением пропионовой и метилмалоновой кислот, вызывающих токсическое поражение заднебоковых канатиков спинного мозга и развитие фуникулярного миелоза.

Витамин В₁₂ содержится в продуктах только животного происхождения: в мясе, печени, почках, яйцах, сыре, молоке. Он высвобождается при кулинарной обработке, а также под влиянием протеаз желудочного сока. Высвободившийся витамин В₁₂ связывается в желудке с двумя субстратами: с белками с быстрой электрофоретической подвижностью (Р-белки) и, в меньшей степени, с внутренним фактором - гликопротеином, который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Образующийся комплекс (витамин В₁₂ + Р-белок) разрушается протеазами панкреатического сока с высвобождением витамина В₁₂, который соединяется затем с внутренним фактором. Комплекс витамина В₁₂ и внутреннего фактора взаимодействует в подвздошной кишке со специфическими рецепторами и расщепляется при рН 7,0 в присутствии ионов кальция, а затем в свободном состоянии проникает в митохондрии энтероцитов, откуда поступает в кровь, где соединяется в основном с транскобаламином-II и в меньшей степени с транскобаламином-I и -III, которые доставляют витамин В,₂ в печень - к гепатоцитам и в костный мозг - к гемопоэтическим клеткам. Из комплекса витамина В₁₂ с транскобаламином-1 и -III он доставляется только в печень. При проникновении витамина В₁₂ в клетку сначала комплекс витамина В₁₂ с транскобаламином-II связывается с рецепторами, затем подвергается гидролизу в ее лизосомах, после чего становится свободным.

Печень выделяет витамин В₁₂ с желчью, причем примерно 3/4 его вновь реабсорбируется в кишечнике. С мочой выводится лишь 2-5 мкг; небольшое количество удаляется с калом. В процессе синтеза ДНК витамин В₁₂ не расходуется, а выполняет роль катализатора реакции. При В₁₂-дефицитной анемии до начала лечения содержание железа в сыворотке крови повышено, а в костном мозге обнаруживают патологические кольцевые сидеробласты; в процессе лечения витамином В₁₂ эти изменения исчезают.

При дефиците витамина В₁₂ замедляется созревание гемопоэтических клеток - удлиняется фаза S, что морфологически выражается в отставании созревания ядра при нормальной гемоглобинизации, а также в больших размерах клеток крови и сохранении элементов ядра в зрелых (по цитоплазме) эритроцитах. Медленный темп созревания клеток гемопоэза ведет к развитию анемии с формированием общего анемического синдрома. Вместе с тем накопление токсической метилмалоновой кислоты обусловливает неврологическую симптоматику по типу фуникулярного миелоза. Одновременно страдает созревание и других быстро обновляющихся клеток, например эпителия ЖКТ, что проявляется желудочно-кишечной симптоматикой.

Фолиевая кислота поступает в организм с пищей животного и растительного происхождения. Фолаты в значительном количестве содержатся в говяжьей и куриной печени, мясе, салате, томатах, спарже, дрожжах, коровьем и женском молоке, зеленых листовых овощах и фруктах. Суточная потребность в фолиевой кислоте колеблется от 25-100 мкг у детей до 200 мкг у взрослых. Запасы фолиевой кислоты составляют 5-10 мг, однако в отличие от витамина В₁₂ они быстро (через 3 нед.- 4 мес.) истощаются, особенно в тех случаях, когда поступление фолатов нарушено. Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки. Метаболиты фолиевой кислоты связываются в крови со специфическим белком - переносчиком фолатов, а также с альбумином и трансферрином. Соединения фолиевой кислоты являются донорами атома углерода в синтезе тимидина и, следовательно, в синтезе ДНК. Накопление фолатов в клетке, в частности в клетке гемопоэза, зависит от присутствия кобаламина: дефицит его сопровождается блокадой метаболизма фолатов и замедлением синтеза ДНК. Лекарственные препараты могут вызвать мегалобластнe. анеми. посредством различных механизмов, ведущих чаще всего к дефициту фолиевой кислоты. Метотрексат является ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы, триметоприм и триамтерен - антагонистами фолиевой кислоты; аналоги пурина, пиримидина и некоторые другие препараты (прокарбазин, гидроксимочевина) оказывают непосредственное ингибирующее влияние на синтез ДНК. Закись азота окисляет кобаламин и может провоцировать острые мегалобластные состояния с тромбоцитопенией и лейкопенией без анемии. Механизм развития мегалобластных анемий при приеме противовирусных препаратов пока не совсем ясен.

Нарушение синтеза ДНК при дефиците фолатов сопровождается замедлением созревания клеток крови с развитием мегалобластных анемий. Однако фуникулярный миелоз не возникает, поскольку фолиевая кислота не принимает участия в обмене жирных кислот. Клиника мегалобластных анемий определяется выраженностью анемии, а также тем заболеванием, которое явилось причиной дефицита фолиевой кислоты.

Симптомы мегалобластных анемий

Гиповитаминоз проходит две стадии: субклиническую и клиническую. В субклинической стадии явных признаков гиповитаминоза нет, они могут появиться при экстремальных условиях (стресс, болезни); обнаружить субклиническую стадию можно с помощью лабораторных методов определения уровня витаминов в крови и других биологических жидкостях. Во второй стадии имеются морфологические и функциональные изменения органов и тканей.

Симптомы мегалобластных анемий обусловлены гипоксией тканей. Больные предъявляют жалобы на общую слабость, вялость, головную боль, головокружение, одышку, общие отеки. Одновременно они жалуются на снижение аппетита, вплоть до анорексии, тошноту, болевые ощущения в языке, диарею, склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У больных мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В₁₂, появляются признаки фуникулярного миелоза: вялость в ногах, ощущение холода, чувство ползания мурашек, онемение конечностей, нарушение чувствительности; при тщательном опросе эти симптомы выявляются практически у всех больных. Изредка нарушается функция тазовых органов, развивается атрофия мышц, изменения обоняния и вкуса. Тяжелая В₁₂-дефицитная анемия сопровождается галлюцинациями, судорожными припадками, коматозным состоянием. При мегалобластной анемией учащаются приступы стенокардии, нарушения ритма сердца, отечный синдром. При отсутствии злокачественной опухоли и синдрома мальабсорбции как причины мегалобластных анемий масса тела больного не снижается; весьма характерен цвет кожи - пергаментный с субиктеричным оттенком. Определяется умеренная спленомегалия. Субиктеричность кожи и склер, как и спленомегалия, обусловлены повышенным разрушением дефектных эритроцитов (мегалоцитов) в селезенке и нарастанием содержания свободного билирубина в сыворотке крови. Увеличенный и лакированный язык малинового цвета встречается не чаще, чем у 25 и 10% больных соответственно, поэтому их диагностическое значение невелико, тем более что глоссит наблюдается и при железодефицитных анемиях.

Неврологическое обследование обнаруживает признаки фуникулярного миелоза. При тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании в ряде случаев можно выявить причину мегалобластных анемий, а также установить врожденный или приобретенный ее характер. В клинике больных пожилого возраста имеется отличительная особенность: у них мало жалоб даже при очень низких цифрах гемоглобина в противовес больным с железодефицитной анемией, у которых уже при уровне гемоглобина 110 г/л жалоб много. Эта особенность чревата быстрым развитием у них анемической комы.

Фолиеводефицитный характер анемии можно заподозрить по наличию в анамнезе алкоголизма, наркомании, а также у лиц, которые очень редко используют в пищу свежие фрукты и овощи, беременных женщин, лиц, находящихся на гемодиализе, пациентов с гемолитической анемией, эксфолиативным дерматитом, глютеновой энтеропатией, болезнью Крона или другой патологией тонкой кишки.