Особенности свойств Н1-антагонистов 1-го поколения и их побочные эффекты

•   Неполное связывание Н1-рецепторов в терапевтических дозах.

•   Кратковременность действия.

•   Относительно высокие терапевтические дозы и многократность приема в сутки.

•   Связывание М-холинорецепторов, 5НТ-рецепторов, α-адренорецепторов, D-рецепторов.

•   Кокаиноподобное (местно-анестезирующее) действие.

•   Хинидиноподобное действие.

•   Седативное действие (нарушение внимания, познавательной деятельности) и другие эффекты на ЦНС, усиливаемые алкоголем.

•   Стимуляция аппетита, прибавка массы тела.

•   Дисфункция желудочно-кишечного тракта.

•   Нарушение зрения.

•   Нарушение мочеиспускания.

· Тахифилаксия (привыкание или быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении лекарственных препаратов).

Вследствие того, что по перечисленным выше причинам антигистаминные препараты 1-го поколения противопоказаны подавляющему большинству населения, во многих странах мира они практически не применяются. Антигистаминные средства II поколения (акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин, терфенадин) и III поколения (фексофенадин, дезлоратадин, левоцитерезин) эффективно уменьшают симптомы АР, действие их наступает быстро (в течение 1-2 ч) и продолжается в течение 12-24 ч за исключением акривастина, метаболизм и фармакокинетика этих препаратов имеют определенные особенности.
Как оказалось, большинство антигистаминных препаратов 2-го поколения имеют следующие основные преимущества перед классическими Н1-антагонистами:•   очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам;•   быстрое начало действия;•   достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 ч);•   отсутствие блокады других типов рецепторов;•   низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;•   отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;·     отсутствие тахифилаксии. Биодоступность. Антигистаминные препараты II поколения крайне редко вызывают нежелательные побочные действия со стороны ЦНС и антихолинергические эффекты, что значительно отличает их от предшественников. Недостатком некоторых из них является возможность развития тяжелых желудочковых аритмий из-за удлинения интервала QT, особенно при комбинации с макролидами и некоторыми противогрибковыми антибиотиками. Это в основном относится к терфенадину и астемизолу (в некоторых странах их применение запрещено). Цетиризин и фексофенадин в этом отношении безопасны. Таким образом, терапевтический индекс антигистаминных препаратов II и III поколения достаточно высок и их следует считать средствами первого ряда в лечении АР. Местные антигистаминные средства В настоящее время существует 2 местных антигистаминных препарата - азеластин и левокабастин. Они являются эффективными и высокоселективными блокаторами Н1-гистаминных рецепторов. Азеластин и левокабастин в виде назального спрея быстро купируют зуд и чихание. Препараты имеют высокий профиль безопасности. Местные глюкокортикостероиды (ГК) После появления беклометазона в 1973 г. его с успехом использовали для местной терапии АР. В последующем были разработаны несколько новых местных ГК (будесонид, флютиказон пропионат, мометазон фуроат, триамцинолона ацетонид). Препараты назначают 1 - 2 раза в день. Все местные ГК для лечения АР сегодня применяют в виде дозированных назальных спреев. ГК обладают мощными противовоспалительными свойствами, воздействуя практически на все звенья аллергического воспаления. По своей эффективности местные ГК превосходят антигистаминные средства и местные кромогликаты.Современные интраназальные ГК (или ИКС) хорошо переносятся и не вызывают атрофию слизистой оболочки носа при длительном применении. Иногда они дают побочные эффекты в виде сухости и незначительных носовых кровотечений. Описаны единичные случаи перфорации перегородки носа при их длительном применении. У больных, получающих только интраназальные ГК, риск поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы небольшой благодаря низкой биодоступности этих препаратов и их применению в малых дозах. Общими противопоказаниями для назначения топических стероидов являются гиперчувствительность к компонентам назального спрея, наличие нелеченой местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости, недавнее оперативное вмешательство или травма носа – до заживления раны, туберкулезная инфекция, нелеченая грибковая, бактериальная, системная вирусная инфекция или инфекция, вызванная Herpes simplex с поражением глаз. (В виде исключения назначение препаратов при перечисленных инфекциях возможно по указанию врача и с большой осторожностью.). При использовании интраназальных кортикостероидов встречаются такие побочные эффекты, как нетяжелые носовые кровотечения, фарингит, ощущение жжения в носу, раздражение слизистой оболочки носа, чихание и головная боль. Другие побочные эффекты встречаются крайне редко. ИКС можно рассматривать как высокоэффективные средства первого ряда в лечении АР среднетяжелого и тяжелого течения. Кромоны Для лечения аллергических заболеваний применяют динатрия кромогликат (кромолин) и натрия недокромил. Эти препараты оказывают действие на тучные клетки. Препараты менее эффективны, чем антигистаминные средства и местные ГК, но являются безопасными и практически полностью лишены побочных эффектов. Кромоны не являются основными средствами лечения АР, но показаны для профилактики и лечения легкого и начального АР. Недостатком препарата является необходимость приема 4-6 раз в день. Натрия кромогликат может быть рекомендован маленьким детям и пациентам, не получавшим до этого ИКС. Если его назначать до экспозиции с аллергенами, то он предотвращает ответ и ранней, и латентной фазы. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Применяются не в качестве базисных препаратов, а используются как резервные в составе комбинированной терапии аллергического ринита. Данная рекомендация основана на целом ряде факторов, в том числе более высокой стоимости, низкой эффективности и более выраженных побочных явлениях, связанных с приемом этих препаратов. Данные постмаркетинговых исследований продемонстрировали развитие таких нежелательных явлений, как медикаментозная агрессия, депрессия, суицидальное мышление и поведенческие проблемы. В частности, антагонист рецепторов лейкотриена монтелукаст признан менее или столь же эффективным, как и пероральные АГС, но менее действенным по сравнению с ИКС. Поскольку последние используются в терапии аллергического ринита и астмы, они являются препаратами выбора для пациентов, страдающих обоими заболеваниями. Деконгестанты Деконгестанты (Д) или сосудосуживающие средства оказывают влияние на симпатическую регуляцию тонуса кровеносных сосудов за в виде капель и аэрозолей чаще используют α2-адреномиметики (оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин). Наиболее широко используемыми Д являются сосудосуживающие препараты, такие как эфедрин, фенилэфрин, и особенно псевдоэфедрин. Обычно они оказывают более слабое действие на заложенность носа, чем местные средства, но не вызывают феномен отмены (вазодилатация). Кратковременное применение местных препаратов не приводит к функциональным или морфологическим изменениям. Длительное использование (более 10 дней) подобных препаратов может сопровождаться тахифилаксией, отечностью слизистой оболочки носа и “медикаментозным ринитом”. Псевдоэфедрин не рекомендуют назначать маленьким детям (до 1 года) и пожилым людям (старше 60 лет), беременным женщинам, больным артериальной гипертонией, кардиопатией, гипертиреозом, глаукомой и психическими заболеваниями. Антихолинергические средства Основным действием ипратропиума бромида (спрей – ринатек) является блокада Мускариновых рецепторов. В связи с этим ипратропиума бромид уменьшает только ринорею. У больных АР обычно наблюдаются заложенность носа, зуд и чихание, поэтому у подавляющего большинства таких пациентов предпочтительно применять другие препараты. Антитела к IgE (омализумаб) Показаны в качестве дополнительной терапии тяжелых не поддающихся стандартному лечению IgE-обусловленных аллергических заболеваний (разрешен к применению у детей с шести лет, подростков и взрослых). IgE-обусловленная природа должна быть доказана положительными кожными тестами с аллергенами и/или наличием специфических IgE-антител к аллергенам. Кроме того, уровень общего IgE у пациентов должен быть в пределах 30–1500 МЕ/мл. Доза омализумаба (мг) и частота инъекций определяются уровнем IgE (МЕ/мл) и весом пациента (20–200 кг). Селективно связываясь со свободными молекулами IgE, омализумаб препятствует их связи со специфическими рецепторами и прежде всего с высокоаффинными рецепторами (FcεRI) на тучных клетках и базофильных лейкоцитах. Это приводит к снижению экспрессии указанных рецепторов на клетках и в конечном итоге к уменьшению секреции медиаторов аллергического воспаления и редукции самого воспаления. Сравнительная характеристика препаратов, применяющихся в терапии АР, представлена в табл.8.

Таблица 8. Характеристики препаратов для медикаментозного лечения АР

Харак-теристи-ка	Пероральные антигис-таминные	Интрана-зальные антигиста-минные	Интрана-зальные кортико-стероиды	Интрана-зальные деконге-станты	Ипратро-пиу-мабро-мид	Интраназальные кро-моны
Ринорея	++	++	+++	0	++	+
Чиханье	++	++	-Н-+	0	0	+
Зуд	++	++	+++	0	0	+
Заложенность носа	+	+	+++	++++	0	+
Конъюнктивит	++	0	++	0	0	0
Начало дейст-вия	1 ч	15 мин	12ч	5-15 мин	15-30 мин	Различное
Длительность	12-24ч	6-12 ч	6-12 ч	3-6 ч	4-12 ч	2-6 ч
Примечание: + — минимальный эффект; ++++ - выраженный эффект (при естественной экспозиции).

Препараты для элиминационной терапии При выборе препаратов для элиминационно-ирригационной терапии следует отдать предпочтение средствам на основе морской воды, так как они содержат в своем составе соли и микроэлементы, обусловливающие терапевтический эффект. В настоящее время используются средства на основе солевых растворов различной концентрации: гипотонический — 0,65%, изотонический — 0,9% и гипертонический — 2,3% NaCl. Гипотонический и изотонический солевые растворы способствуют увлажнению слизистой оболочки носа и, следовательно, улучшению ее трофики. Гипертонический раствор хлорида натрия, в силу осмоса, поглощает воспалительный экссудат и разгружает ткани от задержки жидкости.В качестве сопроводительной терапии при назначении, особенно длительном, ингаляционных кортикостероидов и топических деконгестантов необходимо использовать гипотонические или изотонические солевые растворы, включающие декспантенол (Аква Марис плюс, Вибролор), который способствует регенерации слизистой оболочки полости носа. В период поллинации при АР следует последовательно использовать элиминационнно-ирригационную терапию совместно с барьерными препаратами (Превалин, Назаваль, Аква Марис Сэнс). Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) - основной метод патогенетического лечения связанных с IgE-опосредованным механизмом аллергических заболеваний, заключающийся во введении в организм пациента возрастающих доз аллергена, ответственного за клинические проявления заболевания у данного больного. Синонимы: гипосенсибилизация специфическая (устар.); аллерговакцинация; вакцинация аллергии специфическая. Этот метод применяется эмпирически для лечения респираторной аллергии с 1911 г. В настоящее время эффективность АСИТ подтверждена в большом числе контролируемых исследований как за рубежом, так и в нашей стране. АСИТ показана больным с клиническими признаками IgE-опосредованного заболевания, начинать ее следует на ранних этапах аллергических заболеваний, чтобы добиться максимального эффекта. АСИТ должен проводить врач-аллерголог.

Показания к АСИТ

§ Аллергический ринит (ринокнъюктивит)

§ Легкая и среднетяжелая форма бронхиальной астмы, при показателях более 70% FEV1 должных величин после адекватной терапии

§ Пациентам, у которых симптомы болезни не контролируются должным образом после элиминации аллергена и фармакотерапии

§ Пациентам, имеющим как бронхиальные, так и риноконъюктивальные симптомы

§ Инсектная аллергия

§ Пациентам, отказывающимся от длительного приема фармакологических препаратов

§ Пациентам, у которых фармакотерапия дает нежелательные побочные эффекты