Антиангинальные препараты

В настоящее время в лечении больных стенокардией применяют три группы антиангинальных препаратов: β-адреноблокаторы, нитраты и пролонгированные антагонисты кальция. Их эффективность подвержена значительной вариабельности. Однако тщательно подобранная доза препарата позволяет получить эффект у 90% больных II- III ФК. Для предупреждения толерантности и достижения более полного эффекта используются различные комбинации этих препаратов. Следует учитывать, что в ряде случаев при одновременном применении двух антиангинальных средств их действие не усиливается, а, наоборот, ослабевает. Это происходит, например, при комбинации дигидропиридинов с нитратами. Или применение трех антиангинальных препаратов может оказаться менее эффективным, чем применение препаратов двух классов. Поэтому перед назначением второго препарата следует увеличить дозу первого до оптимального уровня, а перед комбинированной терапией тремя препаратами необходимо проверить все комбинации двух антиангинальных средств.

Для всех антиангинальных препаратов характерен синдром отмены (синдром раннего отрицательного последей­ствия) - обострение ИБС с учащением приступов сте­нокардии, появлением эпизодов безболевой ишемии миокарда, снижением толерантности к физической нагрузке.

β-адреноблокаторы.

Общим свойством β-АБ является конкурентный антагонизм с катехоламинами в отношении β-адренорецепторов, в результате появляются фармакологические эффекты, противоположные эффектам катехоламинов. Препараты улучшают прогноз жизни больных стабильной стенокардией с перенесенным ИМ в анамнезе, обладают выраженным эффектом при купировании приступов стенокардии и поэтому являются препаратами первого выбора для лечения ангинозных эпизодов. Антиангинальный эффект β-АБ обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде за счет урежения частоты сердечных сокращений, снижения АД и удлинения диастолы с увеличением времени кровоснабжения ишемизированных зон миокарда. Это приводит к снижению риска развития фибрилляции желудочков (основной причины внезапной коронарной смерти) и ИМ.

Показания:

• стенокардия напряжения;

• безболевая ишемия миокарда;

• сочетание стенокардии с АГ и нарушениями ритма.

Противопоказания:

• острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок);

• тяжелая хроническая застойная сердечная недостаточность, рефрактерная к стандартной терапии (диуретики, ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды);

• синдром слабости синусового узла;

• АВ блокада II и III степени;

• лабильный СД;

• бронхоспастический синдром.

Относительные противопоказания:

• выраженная синусовая брадикардия (меньше 50 ударов в мин);

• гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.);

• выраженные признаки перемежающейся хромоты и синдрома Рейно.

Типичным неселективным β-АБ является пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), принимается по 10 - 80 мг 3 раза в день и надолол (коргард), препарат с продленным действием, принимается 1 раз в день по 40-240 мг/сутки. Наиболее предпочтительны кардиоселективные β-АБ - метопролол (корвитол, беталок, спесикор, вазокордин) и атенолол (тенормин, аткардил, атенебене), которые принимаются в суточной дозе 50-100 мг в 2 приема. Эффективность приема β-АБ оценивается по ЧСС: в покое < 60/мин, при максимальной физической нагрузке < 110/мин. Отменяют b-АБ постепен­но, в течение 2 недель.

При сохранении приступов стенокардии на фоне монотерапии используют комбинацию β-АВ с АК (с длительно действующим препаратом дигидропиридинового ряда), пролонгированными нитратами или триметазидином.

При сочетании стенокардии с ХСН применяют бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и невиболол. Другие b-АБ в таких случаях не показаны.

Побочные эффекты: обострение бронхоспастического синдрома, выраженная синусовая брадикардия (ЧСС < 50/мин), синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II - III cтепени, артериальная гипотензия, дислипидемии, развитие гипогликемии у больных СД, эректильная дисфункция, синдром отмены, обострение перемежающейся хромоты, синдрома Рейно. депрессия.

Антагонисты кальция.

АК уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет периферической артериальной вазодилятации и уменьшения постнагрузки, снижения системного АД, ЧСС, сократительной функции миокарда; увеличивают доставку кислорода к миокарду за счет мощной коронарной вазодилятации и удлинения диастолы с уменьшением конечного диастолического давления в левом желудочке, увеличением перфузионного давления в коронарных сосудах. Верапамил и дилтиазем дополнительно обладают антиаритмической активностью, антиагрегантными и антиатерогенными свойствами. Фармакологические эффекты препаратов определяются степенью их селективности к сосудам и миокарду. У верапамила влияние на миокард максимально, и, соответственно, наиболее выражены отрицательный инотропный, хронотропный эффекты и замедление АВ проводимости. Дилтиазем оказывает такое же влияние на миокард и обладает более мощным вазодилятирующим эффектом. Нифедипин, самый мощный коронарный и периферический вазодилятатор, обладает наименьшим из всех антагонистов кальция влиянием на миокард. Такое действие нифедипина приводит к эффекту «обкрадывания» коронарных сосудов с повышением риска внезапной смерти. Особенно выражен этот эффект у нифедипинов короткого действия, которые в настоящее время не рекомендуются для лечения стенокардии.

Показания:

• при вариантной стенокардии: в качестве препаратов первой линии назначаются дигидропиридины;

• после перенесенного ИМ: в тех случаях, когда противопоказаны β-АБ, или в случае появления побочных эффектов β-АБ, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема;

• у больных с сопутствующей стенокардией: в тех случаях, когда противопоказаны β-АБ, или в случае появления побочных эффектов β-АБ, можно использовать любые АК II и III поколения;

• у больных со стенокардией: в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии β-АБ показана их комбинация с пролонгированными дигидропиридинами.

Противопоказания:

• артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт ст);

• острый ИМ (первые 1-2 недели);

• систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса левого желудочка меньше 35-40%);

• тяжелый аортальный и субаортальный стенозы;

• синдром слабости синусового узла;

• АV-блокада II-III степени;

• мерцательная тахиаритмия при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта;

• синусовая брадикардия (менее 50 в минуту);

• беременность.

Все АК назначаются в виде пролонгированных форм и принимаются 1 раз в сутки. Для лучшего эффекта производные дигидропиридина можно сочетать с β-АБ. Комбинация недигидропиридинов и β-АВ не рекомендуется, так как при этом может возникнуть чрезмерная брадикардия. В то же время недигидропиридинами можно заменить β-АВ при наличии к ним противопоказаний.

Верапамил принимается по 80-120 мг 3-4 раза в день, верапамил-ретард – по 240 мг 1-2 раза в день, дилтиазем - по 60-120 мг 3-4 раза в день, дилтиазем-ретард - по 180-360 мг 1-2 раза в день, нифедипин-ретард по 20-40мг 1-2 раза в день, амлодипин (норваск) - по 5-10 мг 1 раз в сутки.

Среди побочных эффектов АК наиболее часто возникают периферические отеки голеней, особенно при назначении производных дигидропиридина. Прием дилтиазема может сопровождаться брадикардией, верапамила — запорами и гиперемией лица с ухудшением сократительной функции миокарда.

Нитраты.

Нитраты, венозные дилататоры, уменьшают приток крови к сердцу и интрамиокардиальное давление, снижают дав­ление в камерах сердца, улучшают кровоток в наиболее уязвимых субэндокардиальных слоях миокарда. Они обладают прямым коронародилатирующим действием, расширяют артериолы, снижают системное АД, уменьшают постнагрузку. Механизм вазодилатации опосредуется через NO-группу - поставщика эндотелиального вазодилатирующего фактора.

Показания:

• стабильная стенокардия;

• стенокардия, связанная с наклонностью к вазоспазму (холодовая, ранняя утренняя, эмоции);

• синдром Х;

• безболевая ишемия миокарда;

• сочетание стенокардии с сердечной недостаточностью.

Применяются лекарственные формы: короткого действия (< 1 часа) – таблетки и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата; умеренного пролонгированного действия (< 6 часов) – таблетки изосорбида динитрата, изсорбида-5-мононитрата, нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь (сустонит, нитронг, нитрогранулонг, нитро-Мак-ретард), букальные формы нитратов для аппликации на слизистую оболочку десны или щеки (тринитролонг); значительного пролонгированного действия (6-24 часов) - специальные таблетки или капсулы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата (динитрат, изодинит, изокет, нископеркутен, оликард); пластыри с нитроглицерином для накожного применения (нитродерм, депонит, минитран).

Нитроглицерин выпускается в виде: 1% спиртового раствора для приема по 1-2 капли под язык или внутрь в смеси с ментолом или валидолом, настойкой ландыша, красавки; дозированного 1% аэрозоля под язык по 1-2 дозы (нитролингвал-аэрозоль, нитроминт) по 0,4 мг в каждой дозе; полимерных пластинок по 1мг, 2мг для приема под язык; таблеток по 0,25, 0,5 1 мг для приема под язык; депо- и ретард-таблеток (сустак, нитронг, нитромак, нитрогранулонг) внутрь перед едой; капсулы по 0,2, 0,5, 0,8, 1, 2, 5, 6,5, 9 мг; 2% мази (нитро, нитрол, нитробит); накожного пластыря (депонит, нитродерм); 0,1% и 0,5% раствор для внутривенного введения (перлинганит, нитромак, нитро-ник). Антиангинальный эффект нитроглицерина при систематическом приеме исчезает через не­сколько дней.

Изосорбида динитрат выпускаются в виде обычных таблеток (нитросорбид) в разовой дозе от 10 до 60 мг с действием от 2 до 6 часов. Для предупреждения толерантности принимается не чаще 3 раз в день с перерывом не менее 10 часов. Ретард-формы (капсулы) изосорбида динитрата (кардикет, изокет-ретард, изомак-ретард) оказывают антиангинальное действие на протяжении 10-14 часов. Для купирования приступов стенокардии можно использовать таблетки нитросорбида под язык, предварительно разжевав, или аэрозоль изокет. Действие наступает достаточно быстро, и сохраняется дольше, чем после приема нитроглицерина в таблетках и аэрозолях.

Для предупреждения толерантности нитраты назначают 1 раз в день, обычно утром, или 2 раза в сутки - утром и днем с интервалом 6-8 часов или проводят перерывы в приеме нитратов: через каждые 2 недели, отменяют нитраты и на­значают на 3-4 дня корватон (сиднофарм) или молсидомин в обычных дозах. Эффективный способ предупреждения толерант­ности к нитратам - последний прием не позднее 17-18 часов.

Изосорбида-5-мононитратвыпускается в таблетках в простой и пролонгированной форме (эфокс, эфокс-лонг, моночинкве, моночинкве-ретард). Простые таблетки принимают 2 раза в день - утром и в обед, пролонгированные формы - 1 раз день, утром. Изосорбида-5-мононитрат не вызывает толерантность.

При стенокардии напряжения I ФК назначают нитраты короткого действия - таблетки, капсулы, аэрозоли нитроглицерина или изосорбида динитрата, которые принимают за 5-10 минут до предполагаемой нагрузки, чтобы предупредить развитие приступа стенокардии. Если приступ стенокардии не купируется, необходимо исключить ИМ или боли несердечного характера.

При стенокардии напряжения II ФК помимо нитратов короткого действия можно применять формы умеренной продолжительности действия.

При стенокардии напряжения III ФК назначают изосорбида мононитрат. Его принимают постоянно в течение дня с перерывами в 5-6 часов для предупреждения толерантности.

При стенокардии напряжения IV ФК пролонгированные формы нитратов назначают в комбинации с другими антиангинальными препаратами (например, β-АВ), чтобы обеспечить их круглосуточный эффект.

Побочные эффекты нитратов: головная боль, гипотензия, идиосинкразия, толерантность, синдром отмены.

Передозировка препаратов может привести к ортостатической гипотензии и тахикардии с развитием приступов стенокардии.

Нитраты не улучшают прогноз жизни больных стенокардией, хотя значительно улучшают качество их жизни.

Назначать нитраты можно в качестве монотерапии и в сочетании со всеми другими антиангинальными препаратами.

Противопоказания:

• абсолютные:аллергия, гипотония с систоли­ческим АД ниже 100 мм рт. ст. и диастолическим АД ниже 60 мм рт. ст., перикардиальный выпот, инфаркт миокарда с низким конечным диастолическим давлением в левом желудоч­ке, церебральная сосудистая недостаточность;

• относительные:склонность к ортостатическим реакциям, повышение внутричерепного давления, гипертрофическая кардиомиопатия, закрытоугольная глаукома.

Нитраты применяют с осторожностью при критическом стенозе аортального и митрального клапана, субаортальном стенозе, констриктивном перикардите и большом выпоте в полость перикарда, выраженной дыхательной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, нарушении мозгового кровообращения.