2014-02-17
468
Противоаритмические средства.
Это средства для предупреждения и устранения нарушений сердечного ритма. Возникают аритмии в результате пороков, миокардита, ИБС, не являются самостоятельным заболеванием. В 100% случаях возникают при инфаркте + при применении некоторых лекарственных средств:
Ø фторотан(сенсибилизирует рецепторы сердца к катехоламинам)
Ø сердечные гликозиды, β – миметики
Ø при тиреотоксикозе
В основе патогенеза аритмий лежит два механизма:
o повышение автоматизма – способность клеток самостоятельно генерировать импульсы. Это приводит к возникновению в дополнение к синусному узлу новых водителей ритма. Эти очаги могут возникать в кардиомиоцитах – эктопические очаги и в клетках проводящей системы – гетеротопные очаги.
o нарушение проведения импульсов. Механизм повторного входа возбуждения, чаще там, где волокна Пуркинье раздваиваются. При воспалении или других воздействиях возникает зона функционального блока: возбуждение из синусного узла в этой зоне в ортоградном направлении не проходит. Возбуждение блокируется только в одном направлении, а в ретроградном оно может распространяться. Таким образом, возникает циркуляция возбуждения.
|
|
|
Исправление – снять воспаление(противовоспалительные препараты), можно заблокировать прохождение возбуждения в ретроградном направлении.
Часто причины обе.
Аритмии по локализации
1. предсердные(суправентрикулярные)
2. желудочковые(вентрикулярные)
аритмии по характеру нарушения ритма
1. тахиаритмии
2. брадиаритмии
тахиаритмии:
· экстрасистолии(возникают либо в результате повышения автоматизма, либо в результате усиления проводимости или смешанные). Могут быть желудочковыми и предсердными.
· Синусовая(в результате усиления симпатических влияний на сердце, устраняется бета - блокаторами) и пароксизмальная(приступы тахикардии с частотой до 200 ударов в минуту, может быть желудочковая и предсердная)
· Мерцательная – несинхронное сокращение предсердий до 600 минуту. Бывает только предсердная, а желудочки
1. могут сокращаться в нормальном режиме(нормосистолическая мерцательная аритмия)
2. реже, чем в норме(брадисистолическая)
3. чаще, чем в норме – тахисистолическая
Брадиаритмии
1. суправентрикулярные – как правило, синусовая брадикардия, вследствие увеличенного тонуса вагуса.
2. вентрикулярные – обусловлены как правило снижением атриовентрикулярной проводимости(усиление тонуса вагуса).
Если брадикардия ниже 40 ударов в минуту, тогда необходимо вмешательство, так как при этом могут страдать жизненно – важные органы.
|
|
|
Для коррекции брадиаритмий используют две группы препаратов:
· устраняющие избыточное вагусное влияние – М – холиноблокаторы(атропин, чаще метацин)
· β – адреномиметики – орципреналин, изадрин – опасно, так как увеличивается потребность сердца в кислороде.
Потенциал действия в Р – клетках(клетках проводящей системы) отличается от потенциала действия в кардиомиоцитах наличием фазы 4 – так называемой медленной диастолической деполяризации, которая присутствует только в Р – клетках и является электрофизиологическим выражением автоматизма. Обусловлена особенностями строения мембран Р – клеток и тем, что ионы натрия и кальция могут проходить сквозь мембрану спонтанно. В диастолу входит натрий и кальций, снижая электроотрицательность мембраны, и деполяризация достигает пороговой величины, при которой могут открываться быстрые натриевые каналы, что приводит к лавинообразному входу натрия и формированию потенциала действия(фаза 0). Фаза 0 – это электрофизиологическое выражение проводимости.
Самым высоким автоматизмом обладают клетки синатриального узла. Фаза 4 в них обеспечивается входом кальция.
Автоматизмом ниже обладают клетки атриовентрикулярного узла, где фаза 4 формируется входом натрия и кальция.
Самый низкий автоматизм у волокон Пуркинье – обеспечивается входом только натрия.
Гетеротопные и эктопические очаги обладают еще большим автоматизмом, что ведет к несинхронным сокращениям.
Фаза реполяризации Р – клеток состоит из трех фаз:
· быстрая реполяризация, обеспечивается входом хлора
· медленная реполяризация – вход калия в клетку и выход кальция
· поздняя реполяризация – подключается К – Na – АТФаза(вход калия и выход натрия)
Во время потенциала покоя все ионные каналы закрыты, во время деполяризации(фаза 0) – открыты, во время реполяризации в инактивированном состоянии(наружные ворота открыты, а внутренние закрыты). Если потенциал действия с эктопического очага приходит в фазу 0, 1, 2, то он не может вызвать внеочередное сокращение – это абсолютно рефрактерный период. Только в конце фазы 3, если этот потенциал действия повышенной силы, он сможет вызвать внеочередное сокращение.
Минимальное время между двумя возможными сокращениями называется эффективный рефрактерный период.
Все противоаритмические препараты способны замедлять ионные токи через мембрану, то есть являются мембраностабилизаторами.
Классификация противоаритмических средств построена на способности блокировать те или иные ионные каналы.
Классификация ПАС
1. блокаторы натриевых каналов:
· 1А – класс – блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эффективный рефрактерный период – хинидин, новокаинамид, аймалин, дизопирамид.
· 1В – класс – блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эффективный рефрактерный период – лидокаин, дифенин, мексилетин.
2. β – блокаторы – анаприлин, тимолол, ацебутолол, эсмолол, пиндолол, метапролол, атенолол.
3. блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эффективный рефрактерный период – амиодарон, соталол.
4. блокаторы кальциевых каналов – верапамил, дилтиазем.
1 класс – блокаторы натриевых каналов.
1А класс:
1. блокируют активированные(открытые натриевые каналы), то есть замедляют фазу 0(замедляют проводимость)
2. блокирую вход натрия в фазе 4, то есть замедляют ее и соответственно автоматизм, но преимущественно автоматизм волокон Пуркинье, так как именно там фаза 4 обеспечивается входом натрия.
3. эти препараты будут блокировать эктопические очаги по механизму устранения повторного входа, за счет устранения циркуляции возбуждения и блока в ретроградном направлении, за счет удлинения ЭРП.
4. частично блокируют калиевые каналы и удлиняют фазу 2.
|
|
|
5. частично блокируют Na – K – АТФазу, замедляя фазу 3.
В результате препараты 1А – класса удлиняют эффективный рефрактерный период, замедляя все фазы потенциала действия.
Побочные эффекты 1А – класса:
· М – холиноблокирующее действие – могут особенно в больших дозах усиливать проводимость, особенно в атриовентрикулярном узле, что может послужить причиной аритмогенного действия, если источник аритмии находится в предсердиях. По силе М – холиноблокирующего действия: дизопирамид – хинидин – новокаинамид.
· Сухость во рту, нарушение мочеиспускания, запоры, нарушение зрения.
· Снижение артериального давления – особенно выражено у новокаинамида
· Уменьшение сократимости
· Тахикардия, особенно характерна для хинидина(М – холиноблокатор + рефлекторно на понижение давления). Поэтому при длительном применении хинидина возникает цинханизм. При длительном применении новокаинамида возникает СКВ – подобный синдром.
1 В – класс:
1. в основном влияют на инактивированные натриевые каналы, поэтому под их влиянием будет находиться потенциал действия в желудочках, где потенциал действия более длителен по сравнению с синатриальным узлом и натриевые каналы будут дольше находиться в инактивированном состоянии. В очагах гипоксии(эктопические очаги) будет наблюдаться частичная деполяризация и натриевые каналы будут дольше находиться в инактивированном состоянии и более чувствительны к 1В – классу.
2. ускоряют фазу 2 реполяризации, усиливая калиевую проводимость, поэтому укорачивают ЭРП.
3. устраняют аритмии по механизму прекращения циркуляции возбуждения. Происходит это потому, что препараты ускоряя ЭРП, устраняют функциональный блок, то есть пропускают возбуждение в ортоградном направлении.
Отличия 1А от 1В:
1. 1В не нарушают сократимость и проводимость. Проводимость не нарушается, так как не влияют на активированные натриевые каналы(фаза 0)
2. эффективны при желудочковых аритмиях(1А эффективны при тех и других)
3. в терапевтических дозах не изменяют системное артериальное давление
|
|
|
4. не обладают вегетотропными эффектами.
Показания к применению:
· лидокаин – внутривенно, внутримышечно при острых состояниях(отравление сердечными гликозидами, сердечная недостаточность, операции на сердце)
· дифенин – внутрь и парентерально. Как антиаритмическое используется редко(при отравлении сердечными гликозидами).
· Мексилетин – внутрь для поддерживающей терапии.
Побочные эффекты возможны со стороны ЦНС – головокружение, спутанность сознания, тошнота, рвота, в токсических дозах – снижение артериального давления.
2 – класс – β – блокаторы.
Обладают широким спектром действия(суправентрикулярные и вентрикулярные аритмии). Механизм действия обусловлен снижением симпатического тонуса на сердце:
· Снижение автоматизма всех трех узлов
· Уменьшение возбудимости
· Снижение проводимости
Особенно эффективны при аритмиях, вызванных избыточным симпатическим тонусом:
1. при тиреотоксикозе(повышена чувствительность к адреналину)
2. при наркозе фторотаном
3. физическая нагрузка
Помимо прямого действия на β – рецепторы проводящей системы сердца, антиаритмическое действие β – блокаторов обусловлено снижением работы сердца и кислородного запроса, что приводит к уменьшению гипоксии и вызванных ей электролитных нарушений и нарушений энергетического обмена. Если рассмотреть их влияние на фазы потенциала действия, то увидим: замедление фазы 4(возбудимость), замедление фазы 0(проводимость), увеличение ЭРП.
3 – класс – блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП.
Амиодарон – наиболее часто применяется, имеет липофильную структуру и содержит 39% йода. Благодаря липофильности способен изменять липидное окружение всех ионных каналов, поэтому может влиять на работу практически всех каналов.
Механизм действия:
· в результате блокады калиевых каналов способен замедлять фазу 2 и удлинять ЭРП.
· Умеренное блокирующее действие на инактивированные натриевые каналы, действует подобно 1В классу.
· Слабо блокирует кальциевые каналы
· Неконкурентный антагонист β – блокаторов
· Блокирует рецепторы сердца к глюкагону
Как антиаритмическое средство имеет ряд преимуществ:
1. применяется при супра и вентрикулярных аритмиях
2. можно применять внутривенно и внутрь
3. длительный эффект – 24 часа
4. слабое влияние на сократимость и проводимость
5. редкое аритмогенное действие
6. антиангинальный эффект(противоишемический)
7. при приеме внутрь однократно эффект сохраняется 15 – 20 дней после отмены препарата, а наступает через 1 – 2 недели.
Побочные эффекты
1. увеличение поступления йода, что опасно при заболеваниях щитовидной железы(может вызвать гипо или гипертиреоз)
2. появление желтой окраски в глазах
3. неврологические расстройства – головная боль
4. нарушение функции печени
4 – класс – блокаторы кальциевых каналов.
Механизм действия
· блокада медленных потенциал – зависимых кальциевых каналов
· изменение работы сердца
· антиаритмическое действие(замедление фазы 4, преимущественно в синатриальном узле, где она обеспечена входом кальция)
· влияние на тонус сосудов
Эта группа препаратов эффективна при суправентрикулярных и вентрикулярных аритмиях.
Обладают способностью удлинять фазу 2 реполяризации, удлиняя эффективный рефрактерный период.
Замедляют фазу 0, то есть проводимость. Существует несколько групп блокаторов кальциевых каналов:
1. блокаторы открытых кальциевых каналов – действуют преимущественно на сердце, так как частота импульсации в сердце выше, чем в сосудах. Это производные фенилалкиламина – верапамил.
2. препараты, действующие преимущественно на инактивированные кальциевые каналы – это производные 1, 4 – дигидропиридина – нифедипин. Действуют преимущественно на сосуды – лечат гипертонию.
3. смешанного типа действия – производные бензотиазепина – дилтиазем.
В качестве антиаритмических средств можно использовать 1 и 3 группы блокаторов кальциевых каналов. В больших дозах они могут снижать артериальное давление за счет отрицательного инотропного действия. Оказывая влияние преимущественно на сердце, они вызывают брадикардию, в отличие от нифедипина, который, расширяя сосуды вызывает рефлекторную тахикардию.
Побочные эффекты
· ослабление работы сердца
· ослабление проводимости
· головокружение, усталость
· запоры атонического характера
· периферические отеки(не снимаются диуретиками)
· нарушение тонуса прекапиллярных сфинктеров
классификация ПАС по клиническому применению:
1. широкого спектра действия – 1А, 2 и 3 классы
2. при суправентрикулярных аритмиях – 4 класс
3. при желудочковых аритмиях – 1В класс.
Лекция №23.
Мочегонные средства(диуретики).
Это группа лекарственных препаратов, которые оказывают избирательное действие на почки и применяются для лечения отеков различной этиологии, лечения ГБ и неотложной помощи. Для лечения отравлений лекарственными препаратами, отека мозга. Эти препараты оказывают избирательное действие на почки, поэтому влияют на транспорт электролитов или солей. Могут быть гидруретиками – первично влияют на транспорт воды и салуретиками.
В почках идут процессы фильтрации, секреции и реабсорбции. Диуретики оказывают влияние на все три процесса, но в основном на процесс реабсорбции. Поскольку процессы реабсорбции в каждом отделе нефрона имеют свои особенности, то для понимания механизма действия диуретиков необходимо знать эти процессы.
Общий момент для реабсорбции в любом отделе – транспорт через мембрану. Если рассмотреть клетку эпителия почечного канальца, то мембрана, обращенная внутрь канальца(к моче) – апикальная, к крови – базальная. Виды транспорта на апикальной и базальной мембране отличаются. На базальной мембране транспорт идет с затратой энергии с помощью Na – К – АТФазы. На апикальной мембране различные виды транспорта в зависимости от локализации.
Фильтрация осуществляется в клубочках и в фильтрате почти все вещества, кроме белков, форменных элементов, то есть все, что профильтровалось аналогично плазме. Все это попало в первичную мочу(до 200л в сутки). В проксимальных канальцах реабсорбируется до 85% профильтровавшегося натрия гидрокарбоната, до 40% натрия хлорида, глюкоза, аминокислоты, витамины.
Вслед за солями по осмотическому градиенту в каналец поступает вода. Моча изоосмотична плазме.
В нисходящем отделе петли Генли осуществляется изолированная реабсорбция воды. Вода покидает каналец по осмотическому градиенту, который создает разводящий сегмент или восходящий отдел петли Генли. Вода движется по осмотическому градиенту, так как мозговой слой гипертоничен плазме. Эту гипертоничность создает разводящий отдел петли Генли, что приводит к тому, что моча в нисходящем отделе становится гипертонична по отношению к плазме. В восходящем отделе петли Генли – место активной реабсорбции солей(реабсорбируется до 35% профильтровавшегося натрия хлорида). В отличие от нисходящего этот отдел непроницаем для воды, то есть в результате работы этого отдела моча становится гипотоничной, а мозговой слой почек становится гипертоничным. Основная транспортная система, которая работает здесь на апикальной мембране – симпорт Na, К и 2СL(осуществляется возврат солей из мочи в кровь). Это объект для сильнодействующих диуретиков.
В дистальном извитом канальце натрий хлорид всасывается меньше(10%), и основной транспортный механизм, по которому осуществляется реабсорбция натрия из просвета канальцев в кровь – это симпорт Na, Cl(на апикальной мембране). Для калия основной движущий элемент – это электроотрицательность мочи. В начале дистального извитого канальца движение воды отсутствует, то есть идет разведение мочи. В конце дистальный каналец проницаем и для воды.
Собирательные трубки реабсорбируют 2 – 5 % от общего количества натрия. Даже это небольшое количество важно, так как именно этот отдел определяет конечное количество мочи(около 2 литров) и калиевый гомеостаз(здесь осуществляются процессы секреции калия). Этот отдел находится под контролем гормонов – альдостерона. Собирательные трубки мозгового слоя почек под контролем антидиуретического гормона(изменяет проницаемость собирательных трубочек, может вызывать движение воды в отделах, проницаемых для воды). На функцию почек влияют и они увеличивают почечный кровоток, что приводит к усилению процессов фильтрации. Увеличивая кровоснабжение мозгового слоя, выводят соли, мочевину, что приводит к снижению его осмотичности, что приводит к снижению выхода жидкости в нисходящем отделе петли Генли и в собирательных трубочках.
Классификация:
По локализации действия в нефроне.
1. средства, усиливающие фильтрацию ксантины(теофиллин, теобромин, эуфиллин)
2. диуретики, которые тормозят реабсорбцию натрия в проксимальном отделе нефрона(ингибирует антипорт Na, Н). Это ингибиторы карбоангидразы – диакарб.
3. в нисходящем отделе петли нефрона главное в проксимальных отделах нефрона действуют осмотические диуретики – маннит, мочевина
4. диуретики, действующие в области восходящей петли Генли – сильнодействующие диуретики(ингибиторы симпорта Na, K, 2Cl). Это фуросемид, этакриновая кислота, буфенокс.
5. диуретики, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах, которые называются – тиазидовые и тиазидоподобные(оксодолин, клопамид, индопамид). Блокируют симпорт Na, Cl.
6. диуретики, которые подавляют реабсорбцию в дистальных извитых канальцах и собирательных трубках.
Калий – сберегающие диуретики делятся на две группы:
· антагонисты альдостерона(спиронолактон)
· блокаторы натриевых каналов(триамтерен)
Диуретики, усиливающие фильтрацию.
Влияют на клубочек.
Ксантины очень слабые диуретики, так как если фильтруется 200 литров, то окончательный диурез – 2 литра(увеличение фильтрации на 10 %, увеличивает выделение мочи на 200 мл).
Механизм действия
1. увеличивают кровоснабжение почек, расширяя при этом приносящую артерию в клубочке больше, чем выносящую. Все это приводит к увеличению фильтрационного давления, что влечет за собой увеличение скорости прохождения жидкости по канальцам(уменьшают время контакта мочи с эпителием), что снижает возможности реабсорбции.
2. усиление кровотока в мозговом слое почек. Вымывают соли из этого отдела и снижают тем самым реабсорбцию воды в нисходящем отделе и собирательных трубочках. Эффективность очень мала – 3 – 5 %(выводят профильтровавшегося натрия).
Обладают широким спектром действия: диуретики, спазмолитический, бронхолитический, кардиостимулирующий, гипотензивный. Эуфиллин применяют при нарушении мозгового кровообращения.
Достоинства:
· не изменяет кислотно-щелочной состав крови
· эффективны и при ацидозе, и при алкалозе
· не нарушают электролитный баланс
· усиливают кровоток в почках
в качестве мочегонных применяются редко.
Диуретики, действующие в проксимальных отделах нефрона
(ингибиторы карбоангидразы)
Диакарб содержит суфонамидную группировку, которая взаимодействует с активным центром карбоангидразы, таким образом, нарушая ее работу. В результате нарушается антипорт на апикальной мембране, что приводит к нарушению антипорта Н и Na, что приводит к нарушению симпорта натрия гидрокарбоната из базальной мембраны. В результате в моче сохраняется натрий гидрокарбонат, что приводит к большему объему выводимой мочи, но она щелочная. В крови – метаболический ацидоз.
Этот механизм действия со временем уменьшает эффект самого препарата за счет исчерпания запасов натрия гидрокарбоната.
Недостатки диакарба:
· гиперхлоремический ацидоз, так как натрий может покидать организм с хлором, либо с НСО3 , что приводит к накоплению в организме ионов хлора.
· Сильный калийуретик. Выводя НСО3, он повышает электроотрицательность мочи в конечных отделах нефрона, что является движущей силой для секреции ионов калия. Активация канальцево – клубочковой обратной связи.
· Привыкание, поэтому препарат назначают курсами.
· Ухудшая почечный кровоток, уменьшают выделение мочевой кислоты(что может спровоцировать подагру)
· Способствуют образованию фосфатных камней
· Снижает кислотность желудочного сока, снижает секрецию ионов Н в желудке, блокируя карбоангидразу
Применение
1. для лечения глаукомы. Блокирует карбоангидразу цилиарного тела глаза, снижает продукцию камерной влаги, что приводит к снижению внутриглазного давления.
2. при гидроцефалии и абсансах(снижение продукции спинно – мозговой жидкости).
3. для ощелачивания мочи
4. для профилактики горной болезни
Осмотические диуретики
(маннит, мочевина)
Требования:
· должны быть метаболически нейтральны
· должны фильтроваться в просвет канальца
· не должны реабсорбироваться
Механизм действия
1. вводят только внутривенно. Попадая в кровь, вызывают дегидратирующий эффект(жидкость из тканей и интерстиция поступает в кровь). Применяют при отеке мозга, легких, глаукоме
2. в результате дегидратирующего эффекта ОЦК повышается. Фильтруясь в просвет канальцев, там как осмотически активные вещества притягивают воду. В результате происходит разведение солей, то есть в единице объема жидкости натрия становится меньше, что приводит к более слабой работе всех систем реабсорбции. Их главное действие – гидрурическое.
3. при увеличении ОЦК увеличивается наработка клетками печени и предсердий предсердного – натрийуретического пептида, который тормозит секрецию натрия в проксимальных канальцах и снижает секрецию альдостерона в дистальных отделах нефрона.
4. маннит увеличивает продукцию простагландина Е2 и простациклинов, что приводит к расширению почечной артерии и усилению кровоснабжения почек и увеличению их работы.
Применение
В основном используются при острых состояниях.
· Отек мозга нетравматической природы и легких(кроме отека на фоне сердечной недостаточности)
· Купирование приступа глаукомы
· Отравление лекарственными препаратами(особенно кислотами, так как подщелачивают мочу)
· При операциях с искусственным кровообращением
· Шок любой этиологии – усиливают кровоснабжение почек, уменьшают отек нефроцитов. Обладают свойствами хорошего антиоксиданта, способствуют вымыванию детрита из канальцев
Побочные эффекты:
1. у мочевины – эффект отдачи
2. у маннита – тошнота, рвота, головная боль, повышение артериального давления.
