Капиллярная стенка
Гистогематические барьеры
Биобарьеры и их проницаемость для лекарств.
Из крови лекарства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры - капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гемато-офтальмический и плацентарный барьеры.
Капилляры легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые - через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5-6 кДа). При лучевой болезни и воспалении происходит активация гиалуронидазы с ростом проницаемости капилляров.
Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представлен капиллярной стенкой с плотными контактами между эндотелием, а также основным межуточным веществом и астроглией головного и спинного мозга. Глиальные клетки выстилают примерно 85% поверхности капилляров. Через ГЭБ простой диффузией проникают только липидорастворимые вещества (наркозное средство тиопентал-натрий, противопаразитарный препарат мет-ронидазол), меньшую роль играет активный транспорт. Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) ГЭБ не проницаем. Осмотически активные средства (маннит) могут вызывать повреждение ГЭБ (особенно у детей) с последующим усилением отека мозга и поступлением в него эндогенных токсических веществ (билирубин).
ГЭБ гипоталамуса, гипофиза, эпифиза отличается повышенной проницаемостью для лекарств.
При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом проникновение антибиотика рифампицина в головной мозг составляет 26% от дозы, при менингите средней тяжести - 14,3%, при легком менингите - 5,2%. При менингите концентрация антибиотика канамицина в головном мозге в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.
Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.
Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внутриглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые лекарства.
Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникновение через этот барьер зависит от физико-химических характеристик лекарств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают несвязанные с белками и липидорастворимые лекарства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, белки). Основными типами транспорта через плаценту являются простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.
Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности в результате истончения плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличения количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.
Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными средствами. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.
Некоторые лекарства - сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулезный препарат фтивазид - концентрируются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие лекарства - антибиотики, кофеин, витамин Е - обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.
В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия многие лекарства противопоказаны при беременности. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды, в 65% - нежелательными эффектами лекарств.