Механизмы апоптоза

Белок третьей полосы (антиген стареющих и повреждённых клеток).

В начале 80-х годов Маргарет Кей и соавторы обнаружили, на мембране старых и повреждённых эритроцитов белок., который навали беолок стар кл..

Впоследствии оказалось, что данная молекула является маркером, появляющимся на мембране после истечения онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 100 дней — то есть, в буквальном смысле, опознавательным знаком стареющих клеток.

Позднее и в других клеточных пулах — у стареющих тромбоцитов, лейкоцитов, а затем и у клеток некостномозгового происхождения — например, в клетках легкого и кожи, был обнаружен тот же маркер. Таким образом, данному белку была отведена роль нетканеспецифического знака, связанного с терминацией жизненного цикла клеток. Выяснилось, что различные клеточные повреждения эритроцитов (от мутаций — при микросфероцитозе, до гиповитаминоза — при мегалобластических анемиях) ускоряют экспрессию маркера старения и укорачивают жизнь эритроцитов.Более того, устранение снабженных этим маркером клеток, как оказалось, происходит при участии аутофагоцитоза, а роль опсонинов, через которые фагоциты прикрепляются к обреченным на гибель клеткам, выполняют физиологические аутоантитела к маркеру старения. Итак, последствия повреждения клеточных ядер неоднозначны, так как включаемые при этом генетические программы и саногенны и патогенны — в одно и то же время.

Явления запрограммированной клеточной гибели известны уже более 100 лет (В. Флеминг, 1885), но оставались «в тени» некробиотических процессов, которые на протяжении десятилетий изучались намного более активно, чем программируемая гибель.Этот вид клеточной гибели представляет собой важнейший интегральный компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей, а также гормонозависимой инволюции. Он, наряду с лизосомальной аутофагией (см. выше) участвует в механизмах таких клеточных адаптации, как атрофия (уменьшение размеров клеток и числа функционирующих структур в них при сохранении жизнеспособности клетки) и гипоплазия (уменьшение органа вследствие уменьшения числа клеток в нем при сохранении его жизнеспособности).Для обозначения процесса запрограммированной клеточной гибели, морфологически и патохимически отличного от некробиоза, Н. Уолкер в 1968 году предложил термин «апоптоз П онятие апоптоз относитсяь только к программируемой гибели зрелых дифференцированных клеток. Апоптоз это, исключительно, процесс естественной гибели клеток, а некробиоз — насильственной.. Между апоптозом и некробиозом много общего. В ответ на минимальное повреждение или повреждение, не вызывающее быстрого развития глубокой гипоксии и выраженного энергодефицита, клетки могут включать специальную программу самоуничтожения и реагировать апоптозом. В этом случае, например, при действии ионизирующего излучения или вируса СПИДа, смерть клетки насильственна, но механизм ее не некробиотический, а апоптотический. Тельца Каунсильмена обнаруживаемые при вирусном гепатите в печени, представляют собой результат апоптоза гепатоцитов под воздействием вирус-индуцированного повреждения. Это — также насильственная гибель, но механизм ее не связан с быстропрогрессирующей гипоксией и позволяет клетке успеть включить программу саморазборки. При реализации некробиоза и апоптоза функционируют многие общие механизмы, например, увеличение цитоплазматической концентрации ионизированного кальция и образование свободных активных кислородных радикалов. Апоптоз, в противоположность некробиозу, это разновидность клеточной гибели, если можно так выразиться, без сопутствующего скандала. Если некробиоз всегда сопровождается освобождением в окружающую ткань, а при массивном поражении — и в системный кровоток, медиаторов воспаления, в частности, липидных продуктов деструкции клеточных мембран, то апоптоз протекает без лейкоцитарной демаркации и перифокального воспаления, так как его механизм позволяет избежать значительного выделения медиаторов клеточного повреждения. В. С. Новиков и соавторы выделяют следующие основные процессы, при которых доминирует гибель по типу апоптоза:

• Устранение клеток в раннем онтогенезе

• Физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях

• Реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии

• Суицид мутантных и пораженных вирусами клеток

• Клеточная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих при массированном поражении некроз.

Важно отметить, что некроз происходит после насильственной гибели клетки в результате каких-либо причин, вызывающих глубокую тканевую гипоксию и всегда содержит литический компонент в виде либо лизосомального аутолиза, либо гетеролиза, вызываемого гидролазами фагоцитов. По современным представлениям, аутолиз при гибели клетки носит посмертный характер, а не является элементом некробиоза.

Тем не менее, раннее и значительное повреждение клеточных мембран — неотъемлемая часть процессов некробиоза, и, практически, не наблюдается при апоптозе.

Принципиально важно, что при неспособности вступить в апоптоз возникает неограниченно пролиферирующий клон клеток, что ведет к серьезным нарушениям в многоклеточном организме и наблюдается, например, при онкологических заболеваниях. Для клеток утрата способности вовремя умереть — большое зло.

ФНО и глюкокортикоиды, и почти все цитокины, включая 13 интерлкейкинов и 3 интерферона могут быть кодовыми сигналами апоптоза, причем в одних клетках они его запускают, а в других — ингибируют. Тканеспецифические факторы роста и гемопоэтины являются ингибиторами апоптоза для своих клеток-мишеней. Тропные гормоны гипофиза оказывают свой трофический эффект на железы-мишени также путем ингибирования апоптоза.

В роли генетических индукторов апоптоза, срабатывающих в ответ на рецепторный сигнал, могут выступать гены Fas/APO-1, c-мус, мах, р53, ced-З и другие. Подавление экспрессии некоторых генов, например, вс1 -2, также вызывает апоптоз. Детальное изучение механизмов, с помощью которых продукты этих генов запускают или сдерживают апоптоз, только начато. Однако, уже выяснено, что они могут усиливать образование активных кислородных радикалов регулировать перенос кальция в цитоплазму (как продукт гена вс1 -2), запускать нейтральные протеазы цитозоля (как продукт гена ced-З), связываться с ДНК (как димер белков мус-мах).

Кальций-зависимое звено механизма апоптоза активирует кальпаины, что ведет к протеолизу белков цитоскелета, образованию цитоплазматических выпячиваний, разрушению межнуклеосомных связей в ядре.

Активируется кальцийзависимая эндонуклеаза. Это провоцирует упорядоченные межнуклеосомные разрывы хроматина и фрагментацию ядра. Кальций-зависимая трансглютаминаза агрегирует цитозольные белки. Конечным этапом процесса служит распад клетки на апоптотические тельца и их аутофагоцитоз