Возникает вследствие нарушений захвата, связывания и экскреции билирубина (гепатиты).
Повреждение гепатоцитов сопровождается увеличением проницаемости их мембран -» снижение захвата свободного билирубина, обратное поступлению в кровь БДГ -> выделение с мочой БДГ и уробилина (из-за неспособности печени разрушать уробилиноген до ди-трипирролов), снижение СБ в кале.
Таким образом, для паренхиматозной желтухи характерно повышение билирубина сыворотки за счет свободного и связанного, появление в моче билирубина и уробилина, снижение стеркобилина в кале.
Нарушение захвата билирубина гепатоцитами в синусоидах может наблюдаться при синдроме Жилъбера и в ответ на прием некоторых препаратов, например, рифампи-цина.
Снижение функции УДФ-глюкуронилтрансферазы также может быть причиной нарушения конъюгации билирубина у новорожденных при синдроме Жилъбера и синдроме Криглера-Найяра I и II типов.
Дифференциальная диагностика различных типов желтух представлена в таблице 3.10.1.
|
|
Таблица 3.10Л. Диффе| | ренциальная диагностика различных типов желтух | ||
Гемолитическая (над-печеночная) | Паренхиматозная (печеночная) | Механическая (подпеченочная) | |
Прямой билирубин крови | НОРМА | ПОВЫШЕН | ПОВЫШЕН |
Непрямой билирубин крови | ПОВЫШЕН | ПОВЫШЕН | ШОВЫШЕН |
Билирубиноген мочи | НЕ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ | ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ | ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ |
Уробилиноген мочи | ПОНИЖЕН | ПОВЫШЕН | ШНИЖЕН |
Стеркобилин кала ________ | ПОВЫШЕН | ПОНИЖЕН | ПОНИЖЕН________________________ | |
Считается, что примерно 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных - лекарственного происхождения.
Фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени:
• Первая фаза представляет собой связанные с цитохромом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарства.
• Вторая фаза включает конъюгацию лекарств водорастворимыми веществами, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион.
Препараты могут метаболизироватъся последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При заболеваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2. Механизмы детоксикации направлены на увеличение водорастворимости метаболитов.
IV. Геморрагический и анемический синдромы пои печеночной недостаточности. Геморрагический синдром при ПН обусловлен следующими факторами:
1. Дефицит К-витоминзависимых факторов свертывания — > дефицит или отсутствие желчи -> нарушение всасывания жиров -» нарушение всасывания жирорастворимых витаминов).
2. Нарушение синтеза К-витаминзависимых и К-витаминнезависимых факторов свертывания, например VII, X, IX, II, V и XI (поражения паренхимы печени: инфекционные, токсические, паразитарные, аутоиммунные, цирроз и рак).
|
|
3. Дефицит ингибиторов фибринолиза.
4. Появление патологических белков в микроциркуляции, нарушающих процесс свертывания крови.
5. ДВС-синдром вследствие некроза гепатоцитов (высвобождение тканевого тромбопла-етина), злокачественной опухоли печени (активация свертывания протеазами опухолевых клеток).
6. Тромбоцитопения (метаболические нарушения и токсическое влияния на костномозговое кроветворение, потребление тромбоцитов при развитии ДВС-синдрома).
7. Тромбоцитопатия с нарушением адгезии и агекгации тромбоцитов (метаболические нарушения, секвестрация тромбоцитов в портальной системе).
8. Наличие варикозно расширенных пищеводных и геморроидальных вен (с поврежденной, «истонченной» вследствие метаболических нарушений стенкой и высоким гидростатическим давлением) при портальной гипертензии.
Анемический синдром при ПН обусловлен следующими факторами:
1. Геморрагический синдром.
2. Снижение синтеза трансферрина (переносчик железа) в гепатоцитах -» железодефи-цитная анемия вследствие нарушения эритропоэза.
3. Отсутствие депо цианкобаламина в гепатоцитах -» Вц-дефицитная анемия.
4. Миелотоксикоз.
V. Патогенез печеночной комы.
Печеночная кома (от греч. «кота» - глубокий сон) развивается как финальный этап нарастающей по тяжести тотальной печеночной недостаточности. В комах погибают 80% больных.
Выделяют два варианта механизма развития печеночной комы: шунтовой и пече-ночно-клеточный.
Шунтовал кома обусловлена поступлением в кровоток и интоксикацией ЦНС продуктами гниения белков из кишечника (индола, скатола, фенола, путресцина, кадаверина и др.), которые в норме обезвреживаются в печени и выделяются почками. Возникает при портальной гипертензии (например, при циррозе печени) -> высокое гидростатическое давление в портальной системе ■-*. сброс крови по шунтам в нижнюю полую вену в общий кровоток.
Пища, богатая белком, повышает вероятность развития комы из-за всасывания токсичных продуктов распада белков, попадающих в общий кровоток. Среди них аммиак, карбаминово-кислый аммоний, путресцин, кадаверин, метионин и др.
1Хепато~целлюлярная (печеночно-клеточная) кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда существенно снижаются ее гомеостатическая и барьерная функции^В основе развития комы лежат несколько взаимосвязанных патогенетических механизмов:
1. Гипогликемия.
2. Тяжелый ацидоз: в крови нарушается щелочно-кислотное равновесие, нарушается соотношение молочной и пировиноградной кислот -» сдвиг рН в кислую сторону ~> внутриклеточный ацидоз -» отек мозга и печени. Ацидоз также способствует входу калия и внутриклеточной гипокалиемии.
3. /Интоксикация организма, обусловленная появлением и нарастанием в крови уровня
веществ, оказывающих общетоксическое действие:
■ в крови увеличивается уровень свободного аммиака, что обусловлено нарушением преобразования его в мочевину в орнитиновом цикле гепатоцитов -> избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментные реакции в них и нарушат работу энзимов цикла трикарбоновых кислот (большая часть ос-кетоглютаровой кислоты используется на связывание избытка аммиака с образованием глутаминовой кислоты -» дефицит а-кетоглютарата резко снижает интенсивность процессов окисления, сопряжения окисления и фосфорилирования -> дефцит АТФ.
■ поврежденные гепатоциты подвергаются деструкции -> содержащиеся в них вещества попадают в кровь и оказывают патогенное действие на клетки органов и тканей.
■ в крови нарастает содержание непрямого билирубина, токсически действующего на клеточные мембраны.
|
|
■ нарастает поступление в кровь высокотоксичных продуктов распада ароматических аминокислот (индола, скатола, фенола), а также гнилостного разложения белков (путресцина, кадаверина)/!
4. Нарушается системная гемодинамика (из-за общей интоксикации организма): 4 сердечный выброс, 4-АД, >1<ОЦК.
5. Нарушения гемостаза (дефицит протромбина, фибриногена и других факторов, изменение реологических свойств крови) -> кровотечения, сладжирование крови в микрососудах органов и тканей.
Возникает прогрессирующая общая гипоксия смешанного характера.
VI. Функциональная и лабораторная диагностика заболеваний печени. Синдром холестаза
При холестазе в печени и крови накапливаются не только желчные пигменты, как это имеет место при желтухах цитолитической природы, но и другие компоненты желчи -желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты. Желчные кислоты, появляясь в крови, могут экскретироваться другими железами, в частности, потовыми и сальными. Являясь мощными детергентами, они оказывают раздражающее действие, вызывая такой симптом холестаза, как кожный зуд.
Холестерин представлен в крови двумя фракциями - этерифицированный (70%) и свободный (30%). Молекула свободного, как и положено липидам, свободно проникает через фосфолипидные мембраны клеток интимы, поэтому обладает большим атерогенным действием. Этерифицированный преобретает гидрофильную «навеску», поэтому плохо проникает в клетки. Этерификация холестерина ухудшается при патологии печени, в частности, из-за недостаточного синтеза фермента для этой реакции - лецитинхолестерина-цилтрансферазы.
Холестаз может иметь разное происхождение. В зависимости от локализации первопричины дифференцируют внутри- и внепеченочный холестаз. Внепеченочный обуслов-
лен обтурацией внепеченочных желчных путей. Более сложен и вариабелен патогенез внутрипеченочного холестаза, лежащего в основе холестатических гепатитов.
Для диагностики холестаза используют энзиматические тесты. К ферментам - маркерам холестаза относят щелочную фосфатазу, лейцинаминопептидазу и гаммаглута-милгпрансферазу, которые синтезируются на внешней поверхности каникулярной мембраны гепатоцитов (табл. 3.1О.2.).
|
|
Таблица 3,10.2. Сывороточные энзимные тесты оценки холестаза
Ферменты | Референтные пределы |
Щелочная фосфатаза (ЩФ) | 1,63 -4,65 мккат/л |
Гаммаглутамилтрансфераза (ГТТ) | 0,20 - 0,60 мккат/л |
Лейцинаминопептидаза (ЛАП) | 1,90-4,00 мккат/л |
Наиболее достоверным признаком холестаза является повышение в сыворотке активности экскреторного фермента щелочной фосфатазы. Если повышена активность в сыворотке только щелочной фосфатазы, то при отсутствии костной патологии это самый ранний показатель возможного обширного вовлечения печени в патологический процесс, В ранние сроки внутрйпеченочного холестаза повышение активности щелочной фосфатазы является следствием активации ее синтеза, далее ее увеличение, особенно в форме макрощелочной фосфатазы, связано с деструкцией желчных канальцев при действии желчных кислот.
Увеличение активности гам^аг^^та^шгтраясферо^ы чаще всего наблюдается при повреждении печени при хроническом алкоголизме.
Увеличение активности всех трех ферментов - признак гепатобилиарного поражения.
Синдром цитолиза (повреждения гепатоцитов)
Энзимные тесты, являются высокочувствительные индикаторами цитолиза гепатоцитов (табл. 3.10.3.). Определение активности АлАТ, например, характеризуется как «безпунк-ционная биопсия печени».
Таблица 3.10.3. Сывороточные энзимные тесты оценки повреждения гепатоцитов
Ферменты | Референтные пределы |
Аланинаминотрансфераза (Ал АТ) | 0,13 - 0,1 9 мкмоль/л |
\ Аепартатаминотрансфераза (АсАТ) | 0,03-0,13 мкмоль/л |
| Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) | 1,90 - 4,60 мкмоль/л |
Наиболее информативным маркером цитолиза гепатоцитов является АлАТ, Это объясняется тем, что АлАТ содержится исключительно в гиалоплазме гепатоцитов, а АсАТ включает изоэнзим, локализующийся в митохондриях. Поэтому при цитолитиче-ском процессе, развивающемся в печени, преобладает вымывание АлАТ. С другой стороны, при преобладании некробиоза клеток с вовлечением в процесс митохондрий, например, в клетках сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда, превалирует элиминация АсАТ. Поэтому нередко АлАТ называют «печеночной», а АсАТ - «сердечной» тран-саминазой. Параллельное определение двух энзимов позволяет полнее охарактеризовать происхождение гиперферментемии.
Обычно рассчитывается коэффициент де Ритиса - АсАТ/АлАТ, в норме близкий к 1. Его снижение до 0,7 дополнительно подтверждает «печеночный» характер, а повышение до 1,3 и более - «непеченочный» генез гиперферментемии. Значительное снижение коэффициента (<0.7) рассматривают как индикатор тяжелого повреждения печени.
ЛДГ содержится в сердечной и скелетной мышцах, печени, легких. Повышение содержания ЛДГ типично для гепатоцеллюлярных заболеваний и менее типично для холестатических. Изофермент ЛДГ5 - содержится в печени.