ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Цикл мочевины или орнитиновый цикл (цикл Кребса-Хензелейта)
представляет последовательность биохимических реакций, в результате
которых азотсодержащие продукты распада белков и, в том числе, аммиак
преобразуются в мочевину, выделяющуюся почками (рисунок 1). Орнитиновый
цикл является важнейшим путем обезвреживания аммиака в организме.
Рисунок 1. Цикл мочевины.
Нарушение цикла мочевины.
Нарушения цикла мочевины – группа врожденных метаболических
нарушений с высоким риском летальных исходов.
Цикл мочевины
Необходимость в данном цикле реакций возникает вследствие того, что
высокие концентрации аммиака, образующиеся в больших количествах в результате деградации белков и нуклеотидов, оказывают повреждающее воздействие на нейроны. Мочевина, являясь нейтральным соединением с небольшими размерами и высокой растворяемостью в физиологических жидкостях, способна легко проникать через биологические мембраны, легко переноситься кровью и выделяться с мочой. Реакции цикла мочевины локализованы исключительно в клетках печени, протекают в митохондриях и цитоплазме.
|
|
НАРУШЕНИЯ ОРНИТИНОВГО ЦИКЛА
1. Аммиак превращается в мочевину только в печени, поэтому при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.) или наследственных дефектах ферментов обезвреживания аммиака наблюдается повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия), которое оказывает токсическое действие на организм.
Поскольку многие случаи нарушения цикла мочевины остаются не
выявленными, дети, родившиеся с данными заболеваниями, часто умирают без
окончательного диагноза, точная частота их встречаемости неустановленна.
Считается, что до 20% всех случаев синдрома внезапной смерти может быть
связано с врожденные метаболическими нарушениями и, в том числе, нарушениями цикла мочевины. Суммарная частота встречаемости составляет 1 случай на 10.000-20.000 новорожденных. Ведущее место в структуре занимает дефицит орнитинкарбомоил синтетазы, составляющий 1: 14.000 детей (рисунок 2). Это заболевание сцеплено с полом – развивается только у мальчиков.
Рисунок 2. Нарушения цикла мочевины и частота их встречаемости
Нарушения цикла мочевины:
• дефицит Н-ацил глутамат синтетазы (очень редко)
• дефицит карбамил фосфат синтетазы (1:62.000)
• дефицит орнитин карбомоил синтетазы (1:14.000)
• дефицит аргинин сукцинат синтетазы (1: 57.000)
• дефицит аргинин сукцинат лиазы (1:70.000)
• дефицит аргиназы (1:350.000)
ГИПЕРАММОНИЕМОИЯ
Гипераммониемия сопровождается следующими симптомами:
• тошнота, рвота;
• головокружение, судороги;
|
|
• потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях).
Все перечисленные симптомы обусловлены действием аммиака на центральную нервную систему и прежде всего на головной мозг.
2. Механизмы токсического действия аммиака связаны с тем, что:
• аммиак вызывает снижение концентрации α-кетоглутарата, так как
сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:
• Это вызывает угнетение ЦТК (гипоэнергетическое состояние) и обмена аминокислот (трансаминирования); высокие концентрации аммиака вызывают синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:
• снижение концентрации глутамата подавляет обмен аминокислот и синтез нейромедиаторов, в частности, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК),
основного тормозного медиатора:
Это нарушает проведение нервного импульса, вызывает судороги. Накопление глутамина в нервных клетках повышает осмотическое давление и, в больших концентрациях, может вызвать отек мозга;
В крови и цитозоле аммиак превращается в ион NH4+:
Накопление NH4+ нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, что также влияет на проведение нервных импульсов.
Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации:
• аммиака;
• глутамина;
• аланина.