Для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов АГП (I-A):
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ),
2. антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы рецепторов ангиотензина II – БРА),
3. блокаторы кальциевых каналов (БКК),
4. диуретики
5. бета-адреноблокаторы (ББ).
* способность предупреждать развитие ССО для них доказана в многочисленных РКИ и обусловлена в основном непосредственным снижением АД. Все эти классы препаратов подходят для стартовой и поддерживающей терапии. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться агонисты имидазолиновых рецепторов, альфа-адреноблокаторы и прямые ингибиторы ренина (ПИР). Для этих классов препаратов не проводились крупные РКИ с целью изучения их влияния на жесткие конечные точки, они были изучены в обсервационных исследованиях, где были установлены показания для их предпочтительного назначения. В табл. 5 представлены абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп АГП.
|
|
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
ИАПФ и БРА являются мощными и наиболее часто используемыми классами препаратов для лечения АГ с большой доказательной базой в отношении кардио-, нефро- и церебропротекции и снижения риска ССО. В РКИ показана их способность замедлять темпы развития и прогрессирования ПОМ (ГЛЖ, включая ее фиброзный компонент, уменьшение МАУ и протеинурии, замедление темпа снижения функции почек). Для ИАПФ показана способность снижения риска развития ССО, связанных с атеросклерозом. К дополнительным свойствам ИАПФ и БРА относится их способность улучшать прогноз при ХСН.
Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают у пациентов с повышенной активностью РААС. Но ИАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, так как до 70–80% ангиотензина II синтезируется в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и т.д.), а при лечении ИАПФ синтез ангиотензина II может переключаться с АПФ-зависимого пути на химазный. Это объясняет возможность феномена «ускользания» АГЭ при лечении ИАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты, и служит обоснованием для применения препаратов, подавляющих активность ангиотензина II, независимо от пути его образования. Помимо этого, ИАПФ влияют на деградацию брадикинина, что, с одной стороны, усиливает их АГЭ, а с другой – приводит к развитию побочных эффектов (сухой кашель и ангионевротический отек).
АГЭ БРА не зависит от активности РААС, пола и возраста пациента. У БРА нет феномена «ускользания» АГЭ, так как их действие не зависит от пути образования ангиотензина II. Для этого класса препаратов характерна наиболее высокая приверженность пациентов лечению за счет высокой эффективности и меньшего числа побочных эффектов.
|
|
2. Блокаторы кальциевых каналов. АГЭ БКК обусловлен замедлением тока Са через aльфа1- и aльфа2-адренергические пути и кальциевые каналы периферических сосудов, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям прессорных аминов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и АД.
Антагонисты кальция (АК) разделяются на 3 подгруппы в зависимости от химической структуры:
1) дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.);
2) фенилалкиламины (верапамил);
3) бензодиазепины (дилтиазем).
Имеются значительные различия в способности БКК, в зависимости от подгруппы, влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Дигидропиридины оказывают выраженное селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к расширению периферических артерий, не влияют на проводящую систему сердца и не вызывают значимого снижения сократительной функции миокарда. Для недигидропиридиновых БКК (верапамил и дилтиазем) характерно отрицательное ино- и дромотропное действие. Все БКК метаболически нейтральны и не оказывают отрицательного действия на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Помимо антигипертензивного они оказывают антиангинальное и органопротективное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов, достоверно уменьшают риск развития инсульта (эффективнее, чем ББ). БКК продемонстрировали высокую эффективность в отношении замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий и уменьшения ГЛЖ.
3. Диуретики тиазидные и тиазидоподобные. Данные диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид) оказывают выраженный АГЭ, сопоставимый с ИАПФ, БРА, БКК и ББ. АГЭ диуретиков обусловлен их способностью ингибировать транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего увеличивается выведение этих электролитов с мочой, что сопровождается усилением диуреза и уменьшением объема циркулирующей крови. Эффективность лечения данными диуретиками в отношении снижения АД и сердечно-сосудистой смертности доказана в многочисленных РКИ. Высокие дозы тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид 50–100 мг/сут) оказывают неблагоприятное влияние на углеводный, липидный, пуриновый обме- ны и уровень калия в плазме крови (снижение). Низкие дозы ТД (12,5–25 мг/сут гидрохлоротизида и 1,25–2,5 мг/сут индапамида) метаболически нейтральны и не приводят к росту числа новых случаев СД по сравнению с плацебо.
Другие диуретики. АГЭ антагонистов альдостероновых рецепторов (спиронолактон, эплеренон) связан с тем, что они, имея стероидную структуру, конкурентно по отноше- нию к альдостерону связываются с его рецепторами, блокируя биологические эффекты альдостерона. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экс- крецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния.
4. Бета-блокаторы рекомендуется назначать в комбинации с любым из других основных классов лекарств, когда есть определенные клинические ситуации, например, стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, сердечная недостаточность или необходим контроль ЧСС, даже у пациентов с неосложненной АГ (I-A)
*АГЭ ББ обусловлен их способностью блокировать бета1- и бета2-адренорецепторы и уменьшать адренергическое влияние на сердце (снижение частоты и силы сердечных сокращений), а также снижать секрецию ренина (блокада бета1-рецепторов юкстагломерулярного аппарата). Известны неблагоприятные метаболические эффекты ББ (нарушения углеводного, липидного обменов, прибавка массы тела), поэтому их не рекомендуется назначать лицам с МС и высоким риском развития СД, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками (за исключением высокоселективных ББ и ББ с вазодилятирующими свойствами). В многоцентровых исследованиях была показана несколько меньшая эффективность ББ по предупреждению инсульта в сравнении с другими АГП. Однако все эти данные были получены при анализе исследований, где применялся атенолол, поэтому указанные ограничения не распространяются на ББ, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), а также высокоселективные ББ (бисопролол и метопролола сукцинат замедленного высвобождения). ББ также могут быть применены в качестве альтернативы ИАПФ или БРА у молодых женщин с АГ, планирующих беременность, или в репродуктивном возрасте. Другие (дополнительные) классы АГП могут применяться в качестве 4 или 5-й линии выбора.
|
|
5. Агонисты имидазолиновых рецепторов. Моксонидин и рилменидин стимулируют имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Моксонидин уменьшает активность СНС и тем самым приводит к снижению АД и урежению ЧСС. Важным свойством моксонидина является положительное влияние на углеводный и липидный обмены. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинзависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание ТГ и свободных жирных кислот, повышает уровень ХС ЛПВП. Моксонидин может быть назначен пациентам с МС или СД в составе комбинированной терапии на любом этапе.
6. Прямые ингибиторы ренина. Ингибиторы ренина (алискирен) за счет блокады рениновых рецепторов повышают уровень проренина и ренина, но снижают АПФ, ангиотензин І, ангиотензин ІІ в плазме и, возможно, ангиотензин ІІ в тканях. Алискирен подавляет РААС в начальной точке ее активации, действуя на стадию, лимитирующую скорость остальных реакций. При этом алискирен приводит к значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ограниченной биодоступности. В проведенных к настоящему времени исследованиях доказана способность алискирена оказывать антигипертензивный, кардиопротективный и нефропротективный эффекты, а в экспериментальных доклинических исследованиях еще и вазопротективный эффект (ингибирование атеросклеротического поражения и стабилизация бляшки). Не рекомендуется (абсолютное противопоказание) комбинация ПИР с ИАПФ, БРА у пациентов с СД и/или сниженной функцией почек (СКФ< 60 мл/мин) из-за высокого риска ухудшения функции почек, развития гипотензии и гиперкалиемии.
|
|
7. Альфа-адреноблокаторы. Альфа-адреноблокаторы улучшают углеводный и липидный обмены, повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшают почечную гемодинамику. Ввиду того, что эти препараты вызывают постуральную гипотензию, их с осторожностью применяют у пациентов с диабетической нейропатией и у пациентов пожилого и старческого возраста. Предпочтительным показанием для этого класса препаратов является наличие у пациентов с АГ аденомы предстательной железы
Таблица 5. Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп АГП | ||
Препарат | Противопоказания | |
Абсолютные | Относительные | |
Диуретики (тиазиды/тиазидоподобные, например хлорталидон и индапамид) | • Подагра | • МС • Непереносимость глюкозы • Беременность • Гиперкалиемия • Гипокалиемия |
ББ | • БА • Любая значимая синоатриальная или атриовентрикулярная блокада • Брадикардия (ЧСС<60 уд/мин) | • МС • Непереносимость глюкозы • Спортсмены и физически активные пациенты |
АК (дигидропиридины) | • Тахиаритмия • ХСН • Острые отеки нижних конечностей в анамнезе | |
АК (верапамил, дилтиазем) | Любая значимая синоатриальная или атриовентрикулярная блокада • Тяжелая дисфункция ЛЖ (фракция выброса ЛЖ <40% • Брадикардия (ЧСС<60уд/мин) | • Запор |
ИАПФ | Беременность • Отек Квинке в анамнезе • Гиперкалиемия (калий – >5,5 ммоль/л) • Двусторонний стеноз почечной артерии | Женщины детородного возраста без надежной контрацепции |
БРА | • Беременность • Гиперкалиемия (калий – >5,5 ммоль/л) • Двусторонний стеноз почечной артерии | Женщины детородного возраста без надежной контрацепции |