21 августа (1 сентября) 1745 года в шестнадцатилетнем возрасте Екатерина была обвенчана с Петром Фёдоровичем, которому исполнилось 17 лет и который являлся ей троюродным братом. Первые годы совместной жизни Пётр совершенно не интересовался женой, и супружеских отношений между ними не существовало.
Екатерина продолжает заниматься самообразованием. Она читает книги по истории, философии, юриспруденции, сочинения Вольтера, Монтескье, Тацита, Бейля, большое количество другой литературы. Основным развлечением для неё стала охота, верховая езда, танцы и маскарады. Отсутствие супружеских отношений с великим князем способствовало появлению у Екатерины любовников. Между тем, императрица Елизавета высказывала недовольство отсутствием детей у супругов.
Наконец, после двух неудачных беременностей, 20 сентября (1 октября) 1754 году Екатерина родила сына, которого у неё сразу забрали по воле царствовавшей императрицы Елизаветы Петровны, называют его Павлом (будущий император Павел I) и лишают возможности воспитывать, позволяя только изредка видеть. Ряд источников утверждает, что истинным отцом Павла был любовник Екатерины С. В. Салтыков (прямого утверждения об этом в «Записках» Екатерины II нет, но они также нередко так интерпретируются). Другие — что такие слухи лишены оснований, и что Петру была сделана операция, устранившая дефект, делавший невозможным зачатие. Вопрос об отцовстве вызывал интерес и у общества.
После рождения Павла отношения с Петром и Елизаветой Петровной окончательно испортились. Пётр звал свою супругу «запасной мадам» и открыто заводил любовниц, впрочем, не препятствуя делать это и Екатерине, у которой в этот период возникла связь с Станиславом Понятовским — будущим королём Польши, возникшая благодаря стараниям английского посла сэра Чарлза Хенбюри Уильямса. 9 (20) декабря 1758 года Екатерина родила дочь Анну, что вызвало сильное недовольство Петра, произнёсшего при известии о новой беременности: «Бог знает, почему моя жена опять забеременела! Я совсем не уверен, от меня ли этот ребёнок и должен ли я его принимать на свой счёт». В это время ухудшилось состояние Елизаветы Петровны. Всё это делало реальной перспективу высылки Екатерины из России или заключения её в монастырь. Ситуацию усугубляло то, что вскрылась тайная переписка Екатерины с опальным фельдмаршалом Апраксиными и английским послом Вильямсом, посвящённая политическим вопросам. Её прежние фавориты были удалены, но начал формироваться круг новых: Григорий Орлов и Дашкова.
Смерть Елизаветы Петровны (25 декабря 1761 (5 января 1762)) и восшествие на престол Петра Фёдоровича под именем Петра III ещё больше отдалили супругов. Пётр III стал открыто жить с любовницей Елизаветой Воронцовой, поселив жену в другом конце Зимнего дворца. Когда Екатерина забеременела от Орлова это уже нельзя было объяснить случайным зачатием от мужа, так как общение супругов прекратилось к тому времени совершенно. Беременность свою Екатерина скрывала, а когда пришло время рожать, её преданный камердинер Василий Григорьевич Шкурин поджёг свой дом. Любитель подобных зрелищ Пётр с двором ушли из дворца посмотреть на пожар; в это время Екатерина благополучно родила. Так появился на свет Алексей Бобринский, которому его брат Павел I впоследствии присвоил графский титул.