Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов представлены в табл. 12-23.
Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медленных кальциевых каналов сходны.
• Практически все блокаторы медленных кальциевых каналов практически полностью всасываются из ЖКТ. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасывается из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой.
Максимальная концентрация нифедипина в плазме крови после
приёма его в таблетках достигается через 0,5-2 ч, в капсулах — через 20-60 мин. При повышении рН желудочного содержимого всасывание препарата увеличивается.
• Невысокая биодоступность в связи с выраженным эффектом первого прохождения через печень (особенно у верапамила, исрадипина, фелодипина, нимодипина). Поэтому необходима особая осторожность при применении этих препаратов у больных с нарушениями функций печени в связи с опасностью резкого усиления их действия. Нифедипин, амлодипин, нитрендипин обладают значительно большей биодоступностью, так как подвержены менее выраженному эффекту первого прохождения через печень.
|
|
• Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при назначении больным с гипопротеинемией. В этом случае возможно значительное увеличение содержания свободной фракции препаратов в крови, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов. Также необходимо осторожно назначать блокаторы медленных кальциевых каналов с препаратами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы крови (лидокаин, диазепам, дизопирамид, дигоксин, дигитоксин, непрямые антикоагулянты и др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препаратами блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свободной фракции, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов.
• Время достижения Ттах в плазме крови, позволяющее предсказать начало терапевтического действия лекарственного препарата, после приёма внутрь наименьшее у нифедипина (20-40 мин) и наибольшее у амлодипина (6-12 ч). В связи с быстрым развитием эффекта именно нифедипин служит препаратом выбора, когда, например, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентеральному введению ЛС. Css амлодипина в плазме крови достигается через 6-7 дней, а максимальный антигипертензивный эффект — лишь через 4-8 нед после начала фармакотерапии. Максимальный антигипертензивный эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина также развивается после нескольких недель приёма, поэтому дозу этих препаратов рекомендовано повышать не ранее чем через 2-4 нед непрерывной терапии. Среднетерапевтические концентрации верапамила и нифедипина в плазме крови составляют соответственно 25-100 и 15-100 нг/мл. Выраженность влияний блокаторов медленных кальциевых каналов на электрофизиологические и гемодинамические показатели находится в прямой зависимости от их концентрации в плазме, относительно антиангинального эффекта подобной корреляции не обнаружено. При курсовом лечении, начиная с 4-10-го приёма очередной дозы верапамила, увеличиваются его концентрация в плазме крови и Т|/2, что связано с насыщением печёночных ферментов. Фармакокинетика нифедипина при длительном приёме не меняется.
|
|
• Блокаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют короткий Т (4-6 ч) и небольшую длительность действия (6-8 ч), поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. Т1/2 и длительность действия препаратов II поколения больше, в связи с чем их применяют 1-2 раза в сутки.
• Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов происходит в печени (и, возможно, в энтероцитах) при участии изофермента цитохрома Р450 ЗА4, а верапамила — при участии также изофермента 1А2. Большинство блокаторов медленных кальциевых каналов (кроме верапамила и дилтиазема) не образует активных метаболитов (табл. 12-24).
Таблица 12-24. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов
мнн | Метаболи-зирующий изофермент | Наличие активного метаболита | Ингибитор цитохрома Р450 | Индуктор цитохрома Р450 |
Верапамил | ЗА4 1А2 ЗА5 | Нррверапамил, деметилированный метаболит | ЗА4 | — |
Дилтиазем | ЗА4 | Деацетилдилтиазем | ЗА4 1А2 | — |
Амлодипин | ЗА4 | - | — | — |
Фелодипин | ЗА4 | - | — | _ |
Исрадипин | ЗА4 | - | - | — |
Нифедипин | ЗА4 ЗА5 | — | — | - |
Нитрендипин | ЗА4 | - | - | - |
Примечание: (-) — нет.