Почечный порог

В почечных клубочках есть "поры", проницаемые для молекул. Степень проницаемости зависит от молекулярного веса и формы молекул. Вещество фильтруется в клубочках, если его молекулярный вес не превышает некоторого порогового значения. Поскольку форма молекул у различных веществ неодинакова, то пороговые значения молекулярного веса тоже отличаются. Кроме того, на клубочковую фильтрацию влияет также заряд молекул, поскольку базальная мембрана клубочка несет отрицательный заряд. Это объясняет низкую фильтрацию альбумина плазмы, молекулы которого заряжены отрицательно и, следовательно, отталкиваются мембраной клубочков.

Нарушения обмена натрия и воды.

Нарушения обмена натрия и воды развиваются достаточно часто. Тщательное обследование больного и корректная интерпретация данных позволяют избежать ошибок в лечении. Нарушения обмена натрия и воды проявляются изменением концентрации натрия в сы­воротке, которая в норме составляет 135-145 ммоль/л (в некоторых лабораториях эти параметры могут немного отличаться). Наиболее распространенные причины нарушения обмена натрия и воды приведены в таблице 1.

Нарушения обмена натрия

Эти нарушения чаще всего обусловлены дефицитом или избытком натрия. Они приводят к изменению объема (а иногда и тоничности) внеклеточной жидкости. Концентрация натрия в плазме отражает соотношение количества воды и количества натрия. При гипернатриемии объем внутриклеточной жидкости уменьшается, при гипонатриемии, наоборот, увеличивается.

Дефицит натрия

Чаще всего дефицит натрия возникает при потерях натрия, а также при потерях натрия в сочетании с водой, когда возмещаются только потери воды. Примеры включают диарею, болезнь Аддисона, диабетический кетоацидоз, асцит, хроническую почечную недостаточность. Дефицит натрия быстро приводит к уменьшению объема внеклеточной жидкости и, следовательно, к гиповолемии. Выявляют гемоконцентрацию и увеличение азота мочевины крови (АМК). Внутриклеточной дегидратации нет. Быстро развивается недостаточность кровообращения. Следует подчеркнуть, что эти изменения обусловлены уменьшением содержания натрия во внеклеточной жидкости, в то время как концентрация натрия в плазме может оставаться в пределах нормы. Дефицит натрия приводит к компенсаторной потере воды. Гиповолемия возникает, когда потери воды превышают 4 л. Лечение состоит в инфузии 0,9% NaCI.

Таблица 1. Некоторые причины нарушений обмена натрия и воды:

Дефицит воды

• Уменьшение потребления (неспособность пить)

• Несахарный диабет.

Избыток воды

• Инфузия растворов, содержащих избыток свободной воды

• ТУРП-синдром

Дефицит натрия

• Диарея

• Болезнь Аддисона

• Диабетический кетоацидоз

• Асцит

• Хроническая почечная недостаточность

Избыток натрия

• Передозировка 8,4% раствора МаНСО₃

• Утопление в морской воде

•Чрезмерная инфузия 0,9% NaCI при диабетическом кетоацидозе

Артериальная гипотония и тахикардия являются поздними симпто­мами гиповолемии, а уменьшение тургора кожи трудно оценить коли­чественно. В сомнительных случаях показан мониторинг ЦВД (гла­ва 5), хотя и ЦВД снижается уже при достаточно тяжелой гиповолемии. Значительно информативнее реакция АД, ЧСС и ЦВД на струйное пе­реливание инфузионного раствора (глава 5). Взвешивание больного в течение нескольких дней позволяет точнее оценить обмен воды.

Избыток натрия

Избыток натрия может развиться в следующих случаях:

• Передозировка 8,4% раствора NaHCO₃

• Утопление в морской воде

• Массивная инфузия 0,9% NaCl при потерях свободной воды (например, при сахарном диабете).

Увеличивается объем внеклеточной жидкости. Избыток натрия вызывает гипернатриемию только в редких случаях.

Гипернатриемия приводит к сморщиванию клеток. Гипонатриемия приводит к набуханию клеток.

Гипернатриемия.

Концентрация натрия в плазме превышает 145 ммоль/л. Чаще всего причиной гипернатриемии являются невосполняемые потери воды (через почки, ЖКТ, с потом) а также неспособность пить (например, при коме).

Обследование.

• Прежде всего, необходимо измерить АД и ЧСС. Артериальная гипотония и тахикардия свидетельствуют о гиповолемии.

• Определяют осмоляльность мочи. При потерях воды и натрия осмоляльность мочи превышает 1300 мосм/кг, а диурез мал. Если осмоляльность мочи низкая, то причиной гипернатриемии может быть прием диуретиков. Если осмоляльность мочи очень низка, то следует исключить несахарный диабет — центральный (возникает при повреждении гипофиза) или нефрогенный. Центральный несахарный диабет дифференцируют от нефрогенного по реакции на пробную дозу АДГ (см. ниже в этой главе).

• Отеки, набухание яремных вен и прибавка в весе указывают на увеличение объема внеклеточной жидкости. В этом случае причиной гипернатриемии является избыток натрия.

Лечение

Прекращение потерь воды.

В зависимости от причины отменяют диуретики, назначают анти-диарейные средства (таблица 2); при центральном несахарном диабете показаны препараты АДГ.

Таблица 2. Некоторые показания и противопоказания к лечению антидиарейными препаратами

Антидиарейные препараты
показаны	не показаны
Диарея путешественников	Ворсинчатая аденома
Непереносимость энтерального питания	Инфекция, обусловленная Clostridium difficile
	Обострение неспецифического язвенного колита

Возмещение потерь воды

Лучший способ восполнения потерь воды — питье. Если это невозможно, то назначают 5% глюкозу в/в. Дефицит воды возмещают медленно: концентрацию натрия в плазме нужно снижать не быстрее чем на 12 ммоль/л в сутки. Если симптомов гипернатриемии нет, то темп коррекции может быть еще ниже. Напротив, при появлении симптомов (например, судороги), темп коррекции должен быть значительно выше, достигая 6 ммоль/л в час. В этом случае лечение проводят в условиях отделения интенсивной терапии, регулярно определяя концентрацию натрия в плазме.

Если гипернатриемия обусловлена избытком экзогенного натрия, то показаны диуретики, которые усиливают экскрецию натрия (и воды). Воду дают пить, а при невозможности этого назначают 5% глюкозу в/в.

Гипонатриемия.

Концентрация натрия в плазме ниже 135 ммоль/л. Чаще всего гипо-натриемия обусловлена избытком воды. Значительно реже причиной гипонатриемии является уменьшение содержания натрия в организме.

Обследование

• Измеряют осмоляльность сыворотки. Измеренную осмоляльность необходимо сравнить с расчетной, определяемой по формуле:

Осмоляльность сыворотки = (2 х [Na + К] + мочевина + глюкоза)/кг (все показатели приведены в ммоль/л). Если измеренная и расчетная осмоляльность отличаются более чем на 10 моем/кг, то возможна псевдогипонатриемия (см. ниже) или гипергликемия.

• Выявляют признаки уменьшения объема внеклеточной жидкости. Они включают в себя потерю веса, снижение тургора кожи, уменьшение ЦВД. В этом случае причиной гипонатриемии является снижение содержания натрия в организме. Показано возмещение натрия.

• Неврологическая симптоматика (тошнота, рвота, спутанность сознания, судороги) указывает на отек головного мозга. В этом случае следует незамедлительно приступить к коррекции концентрации натрия. Напротив, если неврологической симптоматики нет, то лечение должно быть менее агрессивным. Нарушения со стороны ЦНС обычно развиваются при острой гипонатриемии. Не всегда возможно сразу судить о том, насколько остро развилась гипонатриемия.

Лечение

Темп коррекции концентрации натрия в плазме.

В отсутствие симптомов темп коррекции должен быть низким

В первые 24 ч повышать концентрацию натрия в плазме следует не быстрее чем на 0,5 ммоль/л/ч (что составляет 12 ммоль/л/сут). После этого темп коррекции следует снизить еще. Нет необходимости добиваться уве­личения концентрации натрия в плазме выше 125-130 ммоль/л.

При явной клинической симптоматике темп коррекции должен быть высоким.

Гипонатриемия, вызвавшая неврологические нарушения, является критическим состоянием, требующим неотложно­го лечения и тщательного мониторинга.

Если гипонатриемия осложнилась судорогами, то вначале лечение должно быть очень энергичным — прирост концентрации натрия в плазме может достигать 6 ммоль/л в течение первого часа. При менее выраженной симптоматике темп коррекции должен быть несколько медленнее. Этап интенсивной коррекции завершают либо после увеличения концентрации натрия на 6 ммоль/л, либо при исчезновении симптомов (в зависимости от того, что наступает раньше). После этого концентрацию натрия следует увеличивать со скоростью 0,5 ммоль/л/ч. В первые 24 ч лечения концентрацию натрия нельзя повышать более чем на 18 ммоль/л.

Чрезмерно быстрая коррекция гипонатриемии сопряжена с риском центрального понтинного миелинолиза.

Центральный понтинный миелинолиз — это осложнение быстрой коррекции хронической гипонатриемии, состоящее в демиелинизации основания варолиева моста. Клиническая картина может колебаться от незначительных поведенческих нарушений до комы и тетраплегии. Симптомы могут развиваться в течение нескольких дней. Для верификации диагноза проводят МРТ.

Острая гипонатриемия длительностью до трех суток обычно является ятрогенной. Лечение может быть быстрым, и допустимо повышение концентрации натрия на 24 ммоль/л/сут. Назначают 0,9% NaCl и диуретики для выведения избытка воды. Иногда применяют гипертонические растворы NaCl — не для восполнения дефицита натрия, но для увеличения тоничности плазмы и снижения риска отека мозга. Если концентрацию натрия в плазме повышают слишком быстро, то возможна перегрузка жидкостью (увеличение объема внеклеточного пространства).

Гипотоническая гипонатриемия без уменьшения объема

внеклеточной жидкости

• Причина гипонатриемии — избыток свободной воды.

• Если симптомов нет, то темп коррекции должен быть медленным. Лечение заключается в ограничении потребления воды.

• В присутствие симптомов ограничение потребления воды не позволит нормализовать концентрацию натрия в плазме. Можно назначить инфузию небольшого количества гипертонического раствора NaCl (например 100 мл 1,8% NaCl) под контролем концентрации натрия в плазме. Отеки указывают на увеличение объема внеклеточной жидкости. В этом случае введение дополнительных ионов натрия приведет лишь к дальнейшему увеличению объема внеклеточной жидкости; следует стимулировать выведение воды. С этой целью назначают фуросемид или маннитол; следует учитывать, что они стимулируют экскрецию не только воды, но и натрия, что требует измерения количества натрия в моче и возмещения потерь. В резистентных случаях, например, при заболеваниях печени, может потребоваться длительная вено-венозная гемофильтрация.

Гипотоническая гипонатриемия и уменьшение объема внеклеточной жидкости

• Причина гипонатриемии — дефицит натрия.

• Если симптомов нет, то темп коррекции должен быть медленным. Лечение заключается в медленной инфузии 0,9% NaCl.

• Если возникли симптомы, то необходимый темп коррекции обеспечивается инфузией 0,9% или 1,8% NaCl.

• Независимо от симптомов гипонатриемии, может оказаться необходимой быстрая инфузия жидкости для коррекции гиповолемии и дегидратации. В этом случае важно, чтобы раствор был изотоничным, в противном случае концентрация натрия в плазме может измениться в нежелательном направлении.

Нарушения обмена воды.

Эти нарушения обусловлены дефицитом или избытком воды. Они приводят к изменению тоничности (а иногда и объема) внеклеточной жидкости.

Дефицит воды

Дефицит воды чаще всего обусловлен неспособностью пить (например, при нарушениях сознания). Причиной значительных потерь воды может быть центральный и нефрогенный несахарный диабет. Дефицит воды проявляется дегидратацией клеток в результате повышения тоничности внеклеточной жидкости.

Объем плазмы долгое время остается нормальным. Дефицит воды является самой частой причиной гипернатриемии. Лечение заключается в инфузии 5% глюкозы; следует соблюдать осторожность, так как на фоне гипернатриемии быстрая регидратация чревата отеком мозга. Дефицит воды может достигать десяти литров.

Некоторые характеристики нарушений обмена воды и натрия приведены в таблице 3.

Таблица 3. Некоторые характеристики нарушений обмена воды и натрия

Состояние	Концентрация натрия в плазме	ЧСС	АД	Отеки	Осмоляльность мочи	Концентрация натрия
Избыток натрия	↑	N(↑)	N(↑)	++	↑	↑
Дефицит воды	↑	↑	↓	-	↑↑	↓
Избыток воды	↓	N(↑)	N(↑)	(+)	(↓)	N
Дефицит натрия	↓	↑	↓	-	↓	↓

↑ - повышение; ↓ - снижение; N – норма; () – в ряде случаев, не всегда; - отсутствует; + - присутствует.

Избыток воды (водное отравление)

Избыток воды чаще всего является результатом введения свобод­ной воды (например, при инфузии 5% глюкозы, 4% глюкозы в 0,18% NaCl, а также при орошении операционного поля 1,5% глицином при трансуретральных операциях - см. ниже). Избыток воды является наиболее распространенной причиной гипонатриемии. Гипонатриемия может также возникнуть при синдроме неадекватной секреции АДГ.

ТУРП-синдром

В ходе трансуретральной резекции простаты (ТУРП) мочевой пузырь орошают большим количеством раствора неэлектролита (глицина). Применение электроножа исключает использование 0,9% NaCl, так как это приведет к рассеянию тока. В результате через вены ложа предстательной железы может абсорбироваться большое количество раствора глицина, что чревато выраженной гипонатриемией и отеками. Молекулы глицина осмотически активны и могут вызывать перемещение воды из клеток вовне (как это бывает при гипернатриемии). Следовательно, отек клеток будет меньше, чем при гипонатриемии такой же степени, которая развивается просто при поступлении избытка свободной воды. Измеренная осмоляльность сыворотки оказывается больше расчетной, что указывает на присутствие экзогенной осмотически активной частицы (глицина). В отсутствие неврологической симптоматики лечения не требуется, поскольку глицин и избыток воды выводятся самостоятельно. Глицин является осмотическим диуретиком и его экскреция сопровождается потерей натрия. Эти потери следует возместить для поддержания нормального объема внеклеточной жидкости.

Полидипсия при психических заболеваниях

Обычно такие расстройства наблюдаются при психических забо­леваниях. Больные пьют очень много жидкости, выделяется разведенная моча. Если больной потребляет недостаточное количество осмотически активных веществ, то с мочой будет теряться натрий. Уменьшается объем внеклеточной жидкости, что стимулирует секрецию АЦГ, а это в свою очередь приводит к уменьшению диуреза. В дополнение к потере натрия развивается и задержка воды.

Синдром неадекватной секреции АДГ

Этот синдром развивается при гиперсекреции АДГ в отсутствие двух физиологических стимулов — гипернатриемии и низкого эффективного ОЦК (таблица 4). В результате развивается гипонатриемия с высоким эффективным ОЦК Некоторые причины синдрома неадекватной секреции АДГ: заболевания головного мозга (ЧМТ, опухоли); эктопическая секреция злокачественными опухолями; легочные инфекции; действие лекарственных препаратов, в том числе общих анестетиков (см. также главу 8).

Таблица 4. Нарушения секреции АДГ

Синдром неадекватной секреции АДГ	Центральный несахарный диабет
Опухоли (мелкоклеточный рак легкого). НПВС, ингибиторы фосфодиэстеразы, общие анестетики. Заболевания ЦНС.	ЧМТ, нейрохирургические операции. Опухоли головного мозга. Инфекции ЦНС. Гипоксия. Сосудистые заболевания головного мозга. Лекарственные препараты.

Псевдогипонатриемия.

Сыворотка содержит 93% воды, остальное приходится на липиды, белки и соли. При гиперлипидемии и гиперпротеинемии количество воды в сыворотке уменьшается, что приводит к занижению содержания натрия в сыворотке, хотя отношение натрий/вода остается нормальным, так же как и осмоляльносгь сыворотки. Такое состояние называется псевдогипонатриемией. Она не требует лечения, так как осмотические силы по обе стороны клеточной мембраны остаются неизмененными.

Кристаллоидные инфузионные растворы

Если пациент не может пить, а установка назогастрального зонда не показана, то физиологические потребности в воде восполняют переливанием инфузионных растворов.

Физиологические потребности в воде зависят от веса и рассчитываются следующим образом: первые 10 кг веса - 4 мл/кг/ч; с 11-го по 20-й кг веса — 2 мл/кг/ч; с 21 -го кг — 1 мл/кг/ч (таблица 5). Адекватный объем инфузии для большинства взрослых пациентов — 3 л в сутки.

Таблица 5. Расчет инфузии, обеспечивающей физиологические потребности в воде

Вес, кг	Скорость инфузии, мл/час	Объем инфузии, мл/сут

При расчетах следует учитывать объем жидкости, которую больной получает с лекарственными препаратами и пищей. Если этого не сделать, возможна перегрузка жидкостью.

Помимо воды, необходимо восполнять потери электролитов. Суточная потребность в натрии составляет 50-150 ммоль, в калии — 20-40 ммоль. Примеры инфузионой программы, позволяющей восполнить суточные потребности в воде и натрии: 3 литра 4% глюкозы в 0,18% NaCl (содержат 93 ммоль натрия); один литр 0,9% NaCl (содержит 154 ммоль натрия) и 2 литра 5% глюкозы. Препараты калия добавляют в инфузионные растворы в зависимости от его концентрации в плазме, которую измеряют не реже 1 раза в сутки (см. также главу 8).

При сопутствующей дисфункции почек потребности в жид­кости и электролитах изменяются - как правило, уменьшаются.

Гиповолемия.

Гиповолемия является критическим состоянием и требует неотложного лечения.

Потеря воды затрагивает все жидкостные пространства организма (внутриклеточное, интерстициальное и плазму). В различных клинических ситуациях эти пространства могут обезвоживаться в раз­ной степени, что необходимо учитывать при лечении. Клинически трудно отдифференцировать уменьшение объема плазмы от уменьшения объема интерстициальной жидкости. Главная цель инфузион-ной терапии при гиповолемии — максимально быстрая нормализация ОЦК (глава 5).

Внутриклеточное пространство

Внутриклеточная дегидратация почти всегда обусловлена дефицитом воды. Потери воды из клеток возмещают 5% глюкозой; лечение гипернатриемии описано в главе 2.

Плазма и интерстициальная жидкость

Кристаллоидные растворы, содержащие изоосмотическое количество натрия (например, 0,9% NaCl), равномерно распределяются по всему внеклеточному пространству. Коллоидные растворы вначале циркулируют в плазме, и только потом некоторая их часть попадает в интерстициалъную жидкость. Для нормализации ОЦК при гиповолемии применяют как кристаллоидные, так и коллоидные растворы.

Для восполнения ОЦК при гиповолемии требуется в три раза больше кристаллоидных растворов, нежели коллоидных, что обусловлено разницей в распределении.

Кристаллоидные растворы: определение, типы, применение,

Кристаллоидые растворы — это водные растворы ионов (натрия и хлора) и/или шестиуглеродных моносахаров (глюкозы). В отличие от коллоидных растворов, кристаллоидные дешевы в производстве. Большинство из них приблизительно изотоничны плазме (таблица 6). Они свободно проникают через эндотелий капилляров и не изменяют онкотическое давление. Их распределение после инфузии определяется концентрацией натрия. Растворы, изотоничные плазме, равномерно распределяются по внеклеточному пространству. Гипотоничные растворы электролитов (т.е. с меньшим содержанием на­трия, чем в плазме), а также растворы, осмотическая активность кото­рых обеспечена глюкозой, содержат так называемую "свободную воду", которая способна проникать во внутриклеточное пространство (рис 1). Количество "свободной воды" в растворе определяется со­держанием в нем натрия по отношению к его содержанию в 0,9% NaCl. Так, в 1 л 5% глюкозы содержится 1 л свободной воды (глюкоза полностью метаболизируется), которая при внутривенном введении равномерно распределяется по всем жидкостным пространствам ор­ганизма. В 0,9% NaCl нет свободной воды, и он поступает только во внеклеточное пространство. В одном литре раствора 4% глюкозы в 0,18% NaCl содержится 31 ммоль натрия, что составляет одну пятую от содержания его в одном литре 0,9% NaCl. Соответственно, одну пя­тую литра (200 мл) этого раствора можно рассматривать как 0,9% NaCl, а оставшиеся четыре пятых (800 мл) - как свободную воду.

0,9% NaCl

Раствор содержит ионы натрия и хлора в одинаковой концентрации — 154 ммоль/л; он изотоничен плазме. Показания к применению — гиповолемия и дефицит натрия. Применение больших объемов 0,9% NaCl в отсутствие дефицита натрия может привести к гипернатриемии и гиперволемии. Еще одно осложнение, риск которого повышен при дисфункции почек, — гиперхлоремический ацидоз. 0,9% NaCl распределяется во внеклеточном пространстве. Как и при использовании сбалансированных электролитных растворов (см. ниже), для адекватного возмещения ОЦК объем 0,9% NaCl должен в три раза превышать объем кровопотери.

Сбалансированные электролитные растворы

Помимо натрия и хлора, эти изотонические растворы содержат ионы калия и кальция. В некоторых растворах содержится также лактат, который в организме превращается в бикарбонат. Важно знать, что для превращения лактата в бикарбонат требуется некоторое вре­мя. Сбалансированные электролитные растворы позволяют сохра­нить нормальный электролитный состав внеклеточной жидкости даже при быстрой инфузии в больших объемах. Эти растворы явля­ются основой некоторых схем инфузионной терапии гиповолемии и шока, а также входят в протокол специализированных реанимационных мероприятий у пострадавших с тяжелой травмой. Сбаланси­рованные электролитные растворы целесообразно применять и во время операций, когда в течение короткого времени иногда требуется перелить несколько литров жидкости. Существует две модифика­ции раствора Рингера с лактатом: без глюкозы и в 5% растворе глюко­зы. Последняя модификация представляет собой гипертоничный раствор, не содержащий свободной воды.

5% глюкоза

По существу это чистая вода. Глюкоза добавляется к ней только для обеспечения изотоничности, хотя можно учитывать и ее питательную ценность. Раствор содержит правовращающий изомер глю­козы. Глюкоза принимает участие в поддержании тоничности плаз­мы, но благодаря действию циркулирующего инсулина быстро покидает кровеносное русло и поступает в клетки. Вода равномерно распределяется в жидкостных пространствах организма, внося не­значительный вклад в увеличение объема плазмы. Быстрая инфузия чревата тяжелой гипонатриемией. При поддерживающей инфузии 5% глюкозу следует переливать медленно, чередуя с 0,9% NaCl.

Таблица 6. Электролитный состав плазмы и распространенных кристаллоидных растворов.

	Na (ммоль/л)	Cl (ммоль/л)	К (ммоль/л)	Мg (ммоль/л)	Са (ммоль/л)	Глюконат (ммоль/л)	Бикарбонат (моль/л)	Глюкоза (ммоль/л)	Расчетная осмоляльность (ммоль/л)
Плазма			4,5	0,9	2,5	-
0,9% NaCl	154 (150)	154 (150)	-	-	-	-	-	-
5% глюкозы
4% глюкозы в 0,18% NaCl	31 (30)	31 (30)	-	-	-	-	-
Раствор Гартмана				-			29 (в виде лактата).	-
Раствор Гингера с лактатом (США)				-	1,5	-		0 или 50
Раствор Рингера для инъекций (Великобритания)				-	2,2	-	-	-
Плазмалит 148				1,5	-		-	-
Плазмалит М				91,5	2,5

5% глюкозу нельзя использовать для лечения гиповолемии и олигурии. При инфузии 1000 мл 5% глюкозы в сосудистом русле останется только 100 мл, что соответствует удельной доле плазмы в структуре жидкостных пространств организма.

Глюкозо-солевые растворы.

Существует множество разнообразных глюкозо-солевых растворов, пропись которых зависит от компании-производителя. Все эти растворы можно считать смесью 0,9% NaCl и свободной воды. В Вели­кобритании самым распространенным изотоническим глюкозо-солевым раствором является 4% глюкоза в 0,18% NaСl. Этот раствор можно использовать для обеспечения потребности в воде и электролитах; доза для взрослых 2-3 л/сут. При использовании в периоперационном периоде следует учитывать, что операционный стресс при­водит к задержке натрия и воды. Так как 1 л этого раствора содержит всего 31 ммоль натрия, возможно развитие гипонатриемии разведения. В США широко распространены растворы 5% глюкозы в 0,45% NaСl (после утилизации глюкозы из 1 л образуется 500 мл свободной воды) и 5% глюкозы в 0,9% NaCl (не содержит свободной воды); эти растворы гаперосмотичны и не вызывают гипонатриемию.

Коллоидные инфузионные растворы

Коллоидными растворами называют водные растворы крупных молекул, вес которых превышает 10 000 дальтон (Да). Эти молекулы плохо проникают через эндотелий капилляров, поэтому коллоидные растворы повышают онкотическое давление плазмы. Весь объем введенного коллоидного раствора остается в плазме, что приводит к большему увеличению ОЦК, чем при использовании кристаллоидов. Эффект увеличения ОЦК временный, его выраженность и продолжительность зависят от типа коллоидного раствора. Например, продолжительность действия модифицированного желатина составляет 1 -4 ч, а современных препа­ратов щцроксиэтилированного крахмала — 3-4 ч. Онкотическое давление некоторых коллоидных растворов (например, 20% альбумина) выше, чем коллоидно-осмотическое давление (КОД) плазмы, поэтому их инфузия приводит к перемещению воды из интерстициального пространства в сосудистое русло.

Существует четыре типа коллоидных инфузионных растворов — альбумин, желатины, декстраны и гидроксиэтилированные крахмалы (гидроксиэтилкрахмалы).

Альбумин

Человеческий альбумин производят из плазмы крови человека вне зависимости от ее групповой принадлежности. Точно неизвестно, имеет ли он преимущества по сравнению с синтетическими коллоидами, в том числе и при лечении гипоальбуминемии. Относительно недавно были опубликованы результаты метаанализа, из которого следует, что применение альбумина сопряжено с повышением летальности. Этот вывод не стал общепринятой точкой зрения, но поставил вопрос о проведении новых, тщательно контролируемых исследований.

Молекулярный вес альбумина 60 000 Да. В норме основная доля КОД плазмы (70-80%) генерируется именно альбумином. При физиологических значениях рН каждая его молекула несет суммарный отрицательный заряд (-17), что вносит вклад в эффект Гиббса-Доннана, способствуя еще большему увеличению КОД. В норме 5% молекул циркулирующего альбумина каждый час поступает из сосудистого русла в интерстиций; 10% этого количества метаболизируется, а остальное возвращается в кровоток. Две трети обменоспособного альбумина располагается по большей части вне микроциркуляторного русла и не задействовано в генерации сил Старлинга. Половина вне-сосудистого альбумина находится в коже, чем и обусловлены боль­шие потери белка при ожогах.

В клинической практике применяются 4,5% (изоонкотический) и 20% (гиперонкотический) раствор человеческого альбумина. Тео­ретически один грамм введенного альбумина увеличивает объем плазмы приблизительно на 18 мл. Концентрированный 20% альбумин вызывает перемещение жидкости из интерстициального про­странства в сосудистое русло.

После внутривенного введения альбумина снижение его концен­трации в плазме можно описать двумя кривыми, соответствующими двум периодам полувыведения препарата. Первый, равный четырем часам, обусловлен транскапиллярным переходом в интерстиций; второй, равный 17 суткам, обусловлен метаболизмом. Кинетика альбумина зависит от состояния ОЦК, Теоретически большим преимуществом альбумина как коллоидного раствора является его способность связы­вать токсические вещества и свободные радикалы. У больных в критическом состоянии лечение гипоальбуминемии растворами альбумина не выявило улучшения исходов по сравнению с лечеными синтетиче­скими коллоидами. Растворы альбумина дороги, поэтому их редко применяют для устранения гиповолемии. Оспаривается даже целесо­образность применения альбумина при гипоальбуминемии: некото­рые специалисты считают, что это лечение направлено на устранение следствий, а не причины заболевания. Доказано, что концентрация альбумина в сыворотке слабо коррелирует с КОД, а врожденная анальбуминемия - это заболевание, вполне совместимое с жизнью. Есть несколько объяснений того, почему инфузии альбумина не улучшают выживаемость больных. Перечислим некоторые из них:

Адаптация к низкой концентрации альбумина. У некоторых людей отсутствуют гены, ответственные за синтез альбумина. Концентрация альбумина в крови этих людей не превышает 1 г/л. Они выживают, причем без расстройств кровообращения и дыхания. Единственным отклонением от нормы является повышенное отложение жира в ногах. При изучении анальбуминемии у крыс было обнаружено, что такие животные справляются с поведенческими стрессами хуже, чем здоровые. Механизм приспособления людей к анальбуминемии остается неизвестным; отмечается лишь повышение содержания в крови других белков.

Изменение функций организма при травмах и заболеваниях. Было бы удивительно, гели бы у больных, находящихся в критическом состоянии, организм функционировал так же, как у здоровых. Наши исследования показали, что из находящихся в критическом состоянии больных с гипоальбуминемией погибли те, у кого уровень альбумина в крови не возвращался к норме, в то время как больные, у которых уровень альбумина нормализовался, выжили. В обеих группах инфузии альбумина не было, применяли раствор модифицированного желатина. КОД плазмы оказалось одинаковым в обеих группах. Результаты этого исследования показали, что у выживших больных сохранилась способность либо уменьшать потери альбумина, либо увеличить его синтез, что не происходило у погибших пациентов.

Изменения структуры альбумина. Альбумин представляет собой весьма гибкую молекулу, он легко изменяет форму, связываясь с лигандами и транспортируя их в разные участки организма. Соединения, которые ковалентно связываются с альбумином, могут влиять на его структуру и функцию. Например, при сахарном диабете альбумин гликозилируется, что может нарушить его захват эндотелиальными клетками и изменить способность проникать через базальную мембрану почечных клубочков. Некоторые участки молекулы альбумина легко подвергаются окислению свободными радикалами in vitro. При панкреатите происходит ферментативное расщепление альбумина. То же самое наблюдают при критических состояниях. При геморрагическом панкреатите в кровь выделяется большое количество гематина, который, связываясь с альбумином, образует метгемальбумин.

• Изменения элиминации и рециркуляции альбумина. Потери альбумина из кровеносного русла являются основной причиной гипоальбуминемии у больных в ранней фазе критического состояния. Это обусловлено главным образом повышением проницаемости эндотелиальной мембраны капилляров. Пока точно неизвестно, какие именно медиаторы могут быть причи­ной такого увеличения проницаемости. Ниже представлен ряд медиаторов, которые могут играть роль в этом процессе.

- эндотоксин

- цитокины - фактор некроза опухоли-альфа (TNF-ά) и интерлейкин-б (II-6)

- метаболиты арахидоновой кислоты СЗа и С5а

- компоненты комплемента

- другие вазоактивные пептиды — брадикинин, гистамин

- хемокины — макрофагальный воспалительный белок l ά (MIP-l ά).

При тяжелых заболеваниях проницаемость капилляров повыша­ется, что способствует выходу альбумина в интерстиций. После опе­раций на сердце транскапиллярная утечка альбумина увеличивается в 2 раза, а при септическом шоке — в 4. Может произойти секвестра­ция альбумина в местах, где он выключается из обмена, например, в кишечной стенке, в послеоперационных или посттравматических ранах. Увеличение транскапиллярной утечки альбумина может уси­ливать его метаболичскую деградацию. Важную роль в катаболизме альбумина играет сосудистый эндотелий.

В одном проспективном рандомизированном перекрестном ис­следовании изучали способность альбумина повышать диурез при нефротическом синдроме. Благоприятного действия альбумина вы­явлено не было. Возможно следующее объяснение этого феномена: альбумин в канальцах нефрона может связываться с фуросемидом и оттуда поступать в капилляры благодаря повышению проницаемо­сти мембран. Поскольку фуросемид активен только в свободной форме и только в канальцах, то применение альбумина может снизить его эффективность.

Синтетические коллоидные растворы

Альбумин является коллоидом, молекулы которого имеют одинаковый молекулярный вес (монодисперсный коллоид). Напротив, синтетические коллоиды (желатины, декстраны и крахмалы) представляют собой смеси молекул с разным молекулярным весом (полидисперсные коллоиды). Средним молекулярным весом таких коллоидов считается общий вес всех молекул, деленный на их количество. Средний молекулярный вес (обозначается MWw) имеет тенденцию к искажению из-за присутствия очень крупных молекул, молекулярный вес которых может достигать 10 млн Да; их вклад в онкотический эффект весьма невелик. Другой характеристикой полидисперсных коллоидных растворов является медиана среднего веса большинства онкоти-чески активных частиц раствора (MWn). Так как распределение частиц в этих растворах смещено в сторону меньших частиц, то MWn меньше, чем MWw.

При гиповолемии коллоиды увеличивают ОЦК в большей степени, чем при нормоволемии. У больных в критическом состоянии длительность волемического действия коллоидов уменьшена.

Растворы желатина¹

В клинической практике применяют растворы двух видов желатина. Различают сукцинилированные желатины (синоним: модифицированные жидкие желатины), например, гелофузин, а также связанные с мочевиной желатины (синоним: полижелины). Их характеристики приведены в таблице 7.

Желатины — это продукты расщепления животного коллагена, которые затем модифицируют для увеличения размеров частиц, что позволяет им более эффективно удерживаться в сосудистом русле. У сукцинилированных желатинов аминогруппы заменены карбоксильными, что изменяет конформацию молекул, увеличивая при этом их линейные размеры. Такие изменения в сочетании с увеличением суммарного отрицательного электрического заряда повышают длительность действия модифицированного жидкого желатина по сравнению с полижелинами, в которых более подходящий для лечебных целей размер молекул достигается ковалентным связыванием исходных молекул с мочевиной.

Таблица 7. Сравнительная характеристика модифицированного жидкого желатина, полижелинов и 0,9% NaCl

	Модифицированный жидкий желатин	Полижелины	0,9% NaCl
Молекулярный вес (средний)
Концентрация	4,0%	3,5%	0,9%
Связывание молекул желатина	Сукцинилирование	Соединение с мочевиной	—
КОД	40-45 мм рт. ст.	25 мм рт. ст	-
Отрицательный заряд			—
Кальций (ммоль/л)	<0,4	6,25
Калий (ммоль/л)	<0,4	5,1
Натрий (ммоль/л)
Хлор (ммоль/л)

Низкое содержание кальция в модифицированных жидких желатинах упрощает процедуру переливания крови, так как делает ненужным промывание капельницы физиологическим раствором. После инфузий полижелинов капельницу надо промывать, иначе содержащийся кальций может вызвать свертывание остатков крови в ней. Иногда введение полижелинов нежелательно из-за высокого содержания калия.

Низкий средний молекулярный вес (35 000 Да) находится ниже почечного порога фильтрации, так что растворы желатина относительно недолго циркулируют в сосудистом русле. Быстрое выведение почками делает эти препараты осмотическими диуретиками. При почечной недостаточности желатины оказывают более продолжитель­ное действие. Показания: гиповолемия при критических состояниях; увеличение ОЦК при вазодилатации, обусловленной спиналъной анестезией или общими анестетиками. Считают, что из всех синтетических коллоидных растворов модифицированный жидкий желатин наиболее безопасен в отношении действия на свертывающую систему крови и почки.

Аллергия развивается относительно редко. Высвобождение гистамина увеличивает размеры пор эндотелия капилляров, что ослабляет 'полемическое действие. Желатины растворены в 0,9% NaCl, что при массивной инфузии может быть причиной большой натриевой нагрузки. Поскольку желатин быстро выводится почками, оставшийся натрий и вода могут рассматриваться как чистый физиологический раствор, поступающий во внеклеточную жидкость.

Растворы декстрана

Дексграны — это природные полимерные соединения глюкозы, которые в отличие от других синтетических коллоидов не подвергаются модификации в процессе производства. Дексграны синтезируются из сахарозы микроорганизмами Leuconostoc mesenteroides. Используют препараты с MWw 70 000 Да (Дексгран-70,6% раствор) и MWw 40 000 Да (Декстран-40,10% раствор). Оба типа растворов готовятся либо на 0,9% NaCl, либо на 5% глюкозе. Молекулы декстранов выводятся почками, если их молекулярный вес ниже почечного порога (для декстранов он составляет 55 000 Да). Перед введением этому критерию соответствуют 30-40% молекул декстраш-70 и 60-70% декстрана-40. Более крупные молекулы распадаются в крови под действием декстраназ и выводятся почками. Какая-то часть более крупных молекул захватывается клетками ретикулоэндотелиальной системы.

При внутривенном введении время полувыведения декстрана-70 составляет 6 ч, декстрана-40 - 1-2 ч (его молекулярный вес меньше). Однако в силу того, что раствор декстрана-40 имеет 10% концентрацию, он является гиперонкотическим и вызывает перемещение жидкости из интерстициального пространства в сосудистое русло, что приводит к кратковременному увеличению ОЦК. Это уменьшение объема интерстициальной жидкости нежелательно при дегидратации и может спровоцировать почечную недостаточность.

Дексграны в значительной степени нарушают свертывание крови и поэтому иногда используются для профилактики и лечения послеоперационной тромбоэмболии, хотя по эффективное™ уступают низкомолскулярным испаринам. Применение высокомолекулярных дексгранов сопряжено с высоким риском анафилактических реакций. Было показано, что анафилаксия обусловлена длинными боковыми цепями.

Гидроксиэтилкрахмалы.

В настоящее время стали доступны для применения разнообразные производные гидроксиэтилкрахмала, отличающиеся друг от друга распределением молекул по молекулярному весу, степени замещения и длительности пребывания в плазме после введения. Их готовят из ά-амилопектина, производного крахмала — содержащегося в пшенице восковой спелости разветвленного полимера глюкозы. В плазме амилопектины быстро распадаются под действием ά-амилазы, и если молекулы не модифицировать химически, то они разрушатся уже через десять минут после введения. Кроме того, амилопектины нерастворимы в воде. Добавление гидроксиэтильных групп к субъединицам глюкозы повышает как растворимость в воде, так и устойчивость по отношению к гидролизу под действием ά-амилазы. Повышение растворимости в воде является результатом повышения способности связываться с водой, что в свою очередь повышает и осмотическую активность.

Степень замещения обычно выражается числом гидроксиэтильных групп на 10 глюкозных остатков амилопектина (например, если на 10 глюкозных остатков приходится 6 гидроксиэтильных групп, то степень замещения составляет 0,6). Гидроксиэтильные группы присоединяются в молекуле глюкозы в положениях 2, 3 и 6 (рис. 8). Чем больше степень замещения, тем выше резистентность к действию ά-амилазы. Гидроксиэтилирование в положении 2 защищает от действия ά-амилазы в большей степени, чем в других положениях.

Растворы гидроксиэтилкрахмала отличаются большим диапазоном молекулярного веса. Чем выше концентрация, молекулярный вес и степень замещения, тем больше и продолжительнее увеличение ОЦК. С другой стороны, чем больше степень замещения, тем выраженнее побочные эффекты.

Характеристики наиболее распространенных растворов гидроксиэтилкрахмала приведены в таблице 8.

После внутривенного введения отдельные молекулы, чей молекулярный вес ниже почечного порога для гидроксиэтилированного крахмала (70 000 Да), экскретируются почками. Если молекулярный вес выше, то молекулы вначале гидролизуются ά-амилазой (со скоростью, прямо пропорциональной степени замещения), а через почки выводятся уже низкомолекулярные продукты этого гидролиза.

Все содержащиеся в плазме молекулы вносят вклад в генерацию онкотического давления. Хотя более крупные молекулы обладают весьма малой онкотической активностью в своем исходном состоянии, продукты их гидролиза образуют множество молекул с промежуточным молекулярным весом. Это происходит к тому времени, когда исходные молекулы под действием ά-амилазы распадаются до низкомолекулярных частиц и начинают выводиться с мочой. Этот эффект также способствует волемическому действию гидроксиэтилкрахмалов.

Крупные молекулы путем эндоцитоза поглощаются клетками ре-тикулоэндотелиальной системы и частично перевариваются, а частично снова попадают в кровоток и расщепляются амилазой. Доля молекул гидроксиэтилкрахмала, поступающая в ретикулоэндотелиальную систему, точно неизвестна. Предполагают, что на короткое время эти клетки могут поглощать до 15% молекул. Исследования у животных показали, что через неделю после инфузии в ретикулоэн-дотелиальной системе остается не более 3% введенных молекул гид­роксиэтилкрахмала, что не имеет большого клинического значения.

Таблица 8. Свойства синтетических коллоидных растворов.

	Концентрация (г/л)	MWw (тыс Да)	MWn (тыс. Да)	Степень замещения	код (мм рт. ст)
Hespan 6%				0,7
200 000/0,5/6%				0,5
200000/0,5/10%				0,5
EloHAES 6%				0,62	25-30
Гелофузин			22,6	-	40-45
Haemaccel				-
Декстран-40				-
Декстран-70				-

Пассаж через ретикулоэндотелиальную систему не является основным путем элиминации гидроксиэтилированных крахмалов.

Гидроксиэтилкрахмалы принято классифицировать в зависимости от молекулярного веса, степени замещения, а также концентрации раствора. Приставка "гета" означает степень замещения 0,7; "гекса" - 0,6, и "пента" - 0,5.

Гетакрахмал

450 000/0,7/6% (Hespan 6%®)

Это препарат с высоким молекулярным весом (450 000 Да) и высокой степенью замещения (0,7), следовательно, он долго циркулирует в кровотоке. Молекулярный вес молекул колеблется от 10 тыс. до 10 млн Да. Более крупные молекулы быстро расщепляются ά-амилазой плазмы или медленнее — γ-амилазой, которая расположена внутриклеточно. Самые крупные молекулы поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки. Происходит также эндоцитоз и временное хранение в паренхиматозных клетках пече­ни. Препарат оказывает на свертываемость крови такое же неблаго­приятное действие, как декстраны.

Пентакрахмалы

200000/0,5/6%

Это среднемолекулярный препарат (200 000 Да) со средней степенью замещения (0,5). ОЦК увеличивается приблизительно на 100% от введенного объема раствора; увеличение сохраняется в течение 3-4 ч. Продолжительность действия меньше, чем у гетакрахмала, из-за более быстрого гидролиза ά-амилазой. Максимальная доза -33 мл/кг/сут.

200000/0,5/70%

Это гиперонкотический препарат; ОЦК увеличивается на 130-145% от введенного объема раствора, но через час это увеличение состав­ляет уже около 100% и поддерживается на этом уровне еще 2-3 ч. Максимальная доза — 20 мл/кг/сут.

Гексакрахмал

200 000/0,6/6% (EloHAES 6%)¹

Этот препарат состоит из молекул с таким же средним молекулярным весом (200000 Да), но с более высокой степенью замещения (0,62), чем пентакрахмалы. В результате временной профиль увеличения ОЦК аналогичен не пентакрахмалам, а препарату Hespan. В препарате EloHAES меньше очень крупных молекул, чем в препарате Hespan, поэтому он меньше кумулирует. EloHAES оказывает менее выраженное воздействие на свертываемость крови, чем Hespan.

Влияние инфузионных растворов на свертываемость крови

Крисгаллоидные и коллоидные растворы влияют на свертываемость крови. Подавляющее большинство работ на эту тему выполнено либо у больных в периоперационном периоде, либо от vitro. Следовательно, полученные выводы нельзя экстраполировать на все популяции больных, особенно находящихся в критическом состоянии и вот по каким причинам.

Само заболевание может быть причиной коагулопатии, а инфузионные растворы лишь усугубляют ее.

В критическом состоянии элиминация коллоидов может быть замедлена вследствие дисфункции почек и печени.

Изменение проницаемости капилляров может повлиять на длительность действия инфузионных растворов.

Из всех синтетических коллоидных растворов меньше всего влияют на свертываемость крови растворы желатина. Тем не менее, и они препятствуют полимеризации фибрина, в некоторой степени ослабляя образование тромба, а также подавляют агрегацию тромбоцитов. Надо заметить, что эти эффекты свойственны также растворам альбумина и фибриногена.

Проведены работы, где сравнивалось влияние растворов желатина и гидроксиэтилкрахмала на свертываемость крови в ходе операций с искусственным кровообращением. Не было обнаружено существенной разницы между гидроксиэтилкрахмалом 200 000/0,5 и раствором желатина, в то время как гидроксиэтилкрахмал 450 000/0,7 приводил к выраженному угнетению агрегации тромбоцитов.

Интраоперационная гемодилюция высокой степени, достигнутая инфузией раствора человеческого альбумина, не оказала значимого воздействия на тромбоциты и фибриноген, но привела к комбиниро­ванному дефициту других факторов свертывания. Показано, что аль­бумин может препятствовать действию плазменных факторов свер­тывания и угнетать агрегационную способность тромбоцитов. В других исследованиях раствор человеческого альбумина сравнивали с гидроксиэтилкрахмалами и растворами желатина. Оказалось, что альбумин приводил к повышению активности фактора фон Виллебранда, в то время как гидроксиэтилкрахмалы и растворы желатина не оказывали такого действия. Таким образом, популярное мнение, что альбумин не оказывает влияния на гемостаз и поэтому является "золотым стандартом" коллоидного инфузионного раствора, нельзя признать состоятельным.

Гидроксиэтилкрахмалы снижают концентрацию факторов свертывания в плазме благодаря дилюционному эффекту (что свойствено всем инфузионным растворам); препятствуют высвобождению фактороа фон Виллебранда и фактора VIII, а также могут ускорять превращение фибриногена в фибрин, что приводит к формированию рыхлых тромбов.

У больных в критическом состоянии размер пор в стенках капилляров увеличен, поэтому почечный порог у них повышен с 60 000. Да до 100 000 Да. Повышение почечного порога приводит к значительному уменьшению онкотической активности альбумина, и скорее всего именно в этой связи у больных в критическом состоянии растворы желатина не менее эффективны, чем альбумин. Отметим, что MWn гидроксиэтилкрахмалов также ниже 100000. Да, хотя эти препараты содержат и более крупные молекулы.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования (в том числе и сравнительные), посвященные влиянию различных инфузионных растворов на свертываемость крови, что подчеркивает особую важность этой проблемы.