Abstract

Se revisan las tendencias más importantes en imágenes y genética aplicadas a la investigación en esquizofrenia y se discuten algunas perspectivas a futuro en este campo. Gran cantidad de estudios de imágenes y genética han investigado el impacto de la variación genética en la función cerebral desde que apareció el paradigma de un fenotipo intermedio de neuroimágenes para la esquizofrenia. Inicialmente se postuló que los efectos de los genes susceptibles para la esquizofrenia tendrían una mayor penetración a nivel de los fenotipos intermedios de neuroimágenes con base biológica que a nivel de un síndrome psiquiátrico complejo y fenotípicamente heterogéneo. Los resultados de muchos estudios apoyan esta hipótesis y la mayoría de ellos muestra variantes genéticas únicas que se asocian con cambios en la actividad de regiones cerebrales localizadas, como se puede determinar a través de la selección de tareas cognitivas controladas. A partir de estos estudios básicos, el análisis de neuroimágenes funcionales de los fenotipos intermedios ha progresado hacia modelos de disfunciones cerebrales más complejos y realistas, incorporando modelos de conectividad funcional y efectiva, que incluyen las modalidades de interacción psicófisiológíca, el modelo causal dinámico y las mediciones de la teoría de losgrafos. Los enfoques de asociación genética aplicados a las imágenes y genética también han progresado hacia efectos multivariados más sofisticados, incluyendo la incorporación de interacciones epistáticas de dos o tres vías, y más recientemente modelos de riesgo poligénico. Las imágenes y genética constituyen una estrategia única y poderosa para la comprensión de los mecanismos neurales de riesgo genético de trastornos complejos del sistema nervioso central a nivel del cerebro humano.

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Résumé

Nous examinons l'évolution déterminante de la neuro-imagerie génétique appliquée a la recherche sur la schizophrénie, puis nous analysons les futures possibilités de ce domaine. Une pléthore d'études associant la neuro-imagerie et la génétique a recherché l'influence de la variation génétique sur la fonction cérébrale, depuis l'émergence initiale d'un paradigme de phénotype intermédiaire de schizophrénie en neuro-imagerie. II a d'abord été postulé que les effets des gènes de susceptibilité a la schizophrénie seraient plus pénétrants au niveau des phénotypes intermédiaires de neuro-imagerie basés sur la biologie, qu'au niveau d'un syndrome psychiatrique complexe et phénotypiquement hétérogène. Les résultats de plusieurs études soutiennent cette hypothèse, la plupart mettant en évidence des variants génétiques uniques associés à des changements de l'activité de régions cérébrales localisées, déterminés par des tâches cognitives contrôlées définies. À partir de ces études fondamentales, l'analyse fonctionnelle de la neuro-imagerie des phénotypes intermédiaires a évolue vers des modèles plus complexes et réels de dysfonction cérébrale, comportant des modèles de connectivite effective et fonctionnelle, comme les modalités d'interaction psychophysiologique, la modélisation causale dynamique et les méthodes théoriques graphiques. Les méthodes d'association génétique appliquées a la neuro-imagerie génétique ont aussi progressé vers des effets multivariés plus sophistiqués, englobant des interactions épistatiques à 2 et 3 voies et plus récemment des modèles de risque polygénique. La neuro-imagerie génétique est une méthode puissante et originale de compréhension des mécanismes neuronaux du risque génétique pour les troubles complexes du SNC chez l'être humain.

The emergence of imaging genetics to investigate the impact of individual genetic variation on brain function was presaged by the methodological application of functional magnetic resonance imaging (fMRI) to schizophrenia research. In 1996, it was first proposed that functional magnetic resonance imaging, because of its technical advantages over nuclear imaging techniques related to enhanced spatial and temporal resolution and noninvasiveness, would enable individual brain phenotype characterization for genetic association studies.¹ Further, two seminal reports of gene variation associated with altered brain activity served as an initial proof-of-principle and heralded the onset of imaging genetics. In 2000, variation in the ApoE genotype was reported to be associated with altered activity in brain regions affected by Alzheimer's disease during a memory task (in hippocampus, parietal, and prefrontal regions)² and in 2001, a functional variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) genotype was reported to be associated with altered prefrontal activity during a working memory task, setting the stage for subsequent investigations of the impact of individual genetic variation on brain activity, as detectable by fMRI.³

Concurrent with the methodological advances of imaging genetics was the conceptual advance of appreciating the neuroimaging intermediate phenotype as a manifestation of biological risk for a psychiatric syndrome. It was reasoned that susceptibility genes for schizophrenia do not directly encode for the clinical syndrome with which they are associated, that is, they do not directly encode for psychopathology, such as first-rank symptoms of hallucinations or delusions; rather susceptibility genes for schizophrenia are affecting basic biology — the development of brain cells and neural systems that underlie the expression of the clinical symptoms of the syndrome. It was posited that the effects of susceptibility genes would be more penetrant, ie, “closer to the gene,” at the level of biologically based neuroimaging intermediate phenotypes rather than at the level of a complex and phenotypically heterogeneous psychiatric syndrome.⁴ Neuroimaging intermediate phenotypes, akin to cognitive or electrophysiological intermediate phenotypes, could therefore be used to enhance the potential to link genetic variation to a complex psychiatric disorder, such as schizophrenia.

Hundreds of published articles have ensued, describing studies to investigate the association of genetic variation with brain activity as pertinent to schizophrenia and other CNS disorders. We currently review several critical trends in the evolution of the field of imaging genetics as applied to schizophrenia research. We then discuss where we are poised to go next: innovations in imaging analysis and genetics analysis, effective connectivity modeling, and polygenic risk models are on the peak of the next wave of imaging genetics.

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