Связь между вирусами гриппа человека и животных

Вирусы гриппа относятся к семейству Orthomyxoviridae, кото­рое включает 3 рода: вирусы гриппа А, В и С. Семейство харак­теризуется следующими основными свойствами: вирусы содер­жат рибонуклеиновую кислоту с молекулярным весом 2-10"' дальтон, нуклеокапсид имеет спиральную симметрию с диамет­ром 9 нм, вирион диаметром 80—120 нм имеет липидсодержащую оболочку. Внутренний антиген (рибонуклеопротеид, S-антиген) является родоспецифичным. На поверхности оболочки вируса располагаются два внешних антигена — гликопротеиды гемагглютинин (Н) и нейраминидаза (N), обладающие видоспецифичными антигенными свойствами.

Грипп — наиболее распространенное инфекционное заболева­ние людей. До 60% всех случаев заболевания вирусными инфек­циями людей (а в эпидемические периоды до 95%) вызываются вирусами гриппа. Экономический ущерб, обусловленный грип­позными эпидемиями, огромен. Например, в США в 1963, 1966 и 1969 гг. он достигал 1,7—3,9 миллиардов долларов в год. Вирус гриппа С вызывает спорадические случаи или небольшие вспышки. Известен только один антигенный вариант вируса. Ви­рус гриппа В вызывает относительно медленно распространяю­щиеся эпидемии, которые появляются обычно раз в 3—4 года. Из­вестны 2 антигенных варианта.

Вирус гриппа А вызывает массовые пандемии, возникающие через каждые 10—15 лет. В промежутках наблюдаются эпиде­мии. В период между пандемиями происходит постепенное из­менение антигенных свойств поверхностных антигенов — анти­генный дрейф. В основе этого явления, вероятно, лежит мутаци­онный процесс с дальнейшей селекцией мутантов с широкой экологической пластичностью под влиянием популяционного им­мунитета населения. Этот процесс может также быть объяснен и результатом рекомбинаций.

Пандемии, как правило, связаны с полным изменением свойств одного или обоих поверхностных антигенов (антигенный ска­чок). С конца прошлого столетия произошло, по всей вероятно­сти, 7 таких изменений. Судя по серологическим данным обсле­дования пожилых людей, есть основания для предположения о циркуляции во время пандемии гриппа 1889—1890 гг. вируса, близкого к А/Гонконг/68 (НЗ N -2), или вируса, антигенно родственного вирусу А/лошадь/Майами/63 (Heq2 Neq2), впервы изолированному от больных лошадей в США в 1963 г., или виру сам с геммагглютиннном 7-го птичьего типа.

Опять-таки по косвенным данным серологического обследования было предположено, что эпидемия 1918—1919 гг. («испанка»), унесшая более 20 миллионов жизней, была вызвана вирусом, близким к вирусу А/свинья/Айова/30, изолированному 1930 г. от свиней (Hswl N1). Вирус, вероятно, попал в популяции свиней от человека в период пандемии с дальнейшей автономной циркуляцией. Было показано, что свиньи могут заражаться вирусом при поедании земляных червей Heladrilus foctidu Н. caliginosus, Octolasium lacteum, Lumbricus terrestris, к которым вирус попадает с яйцами круглых червей Metastrongyli elongatus, Choerostrongylus pudenbotectus, паразитирующих в легких свиней. Вирус 1918—1919 гг. отличался от предшествующего и по гемагглютинину и по нейраминидазе.

В последующие годы вирус этого типа продолжал активно циркулировать среди свиней, особенно в США. В Чехии! и США было выявлено несколько случаев заболевания люде имевших контакт с больными животными. Большую тревогу вызвал эпизод в военном лагере рекрутов в Форте-Дике, где в феврале 1976 г. наблюдалась вспышка гриппа, вызванная одновременной циркуляцией свиного типа вируса А/Нью-Джерси/1976 (Hswl N1) и эпидемического вируса А/Виктория/ (НЗ N2). Свиной вирус в этой ситуации передавался от больных людей здоровым. В одном случае заболевание закончилось смертью. Последующий ход событий показал, что циркулировавшие в этот период штаммы свиного вируса не обладали эпидемической потенцией. Тем не менее, в США было принято решение проведении вакцинации против свиного вируса всего населения страны. В ряде других стран было принято решение о производстве необходимого количества убитой вакцины с последующим решением вопроса о начале иммунизации населения в зависимости от эпидемиологической ситуации.

Несмотря на то, что осенью 1976 г. в США были дополнительно выявлены 3 случая заболевания людей гриппом свиного типа к началу 1977 г. не появилось данных, свидетельствующих приобретении этим вирусом эпидемической потенции. Одна нельзя исключить появления такой возможности в будущем.

Следующая смена одного из поверхностных антигенов (гемгагглютинина) произошла в 1933 г., когда от человека был впервые выделен и изучен вирус гриппа А/Пуэрто-Рико/33 (НО N1). Е) через 13 лет вновь произошла смена гемагглютинина при ее ранившейся прежней нейраминидазе. Вирус Al (A/FM/4 (HI N1) циркулировал с 1947 по 1956 г. Однако вирусы с гемаглютининами Hswl, НО и HI теперь принято относить к одно антигенному комплексу, куда входят также вирусы с 5-м птичьим типом гемагглютинина. Нейраминидаза ряда птичьих вирусов сходна с нейраминидазой вирусов лошадиного происхождения- Neql—чума кур/Голландия/27, курица/ФРГ/49, Neq2—nepeпел/Италия/65, индюк/Канада/63, утка/Украина/63. Изучение ан­тигенных взаимоотношений в реакции двойной диффузионной преципитации в агаре выявило родство между гемагглютининами вирусов человеческого и птичьего происхождения: НО и HI — с гемагглютинином птичьего 5-го типа, Н2 — с гемагглютининами вирусов утка/ФРГ/73, утка/ГДР/74, утка/Приморье/76, НЗ — с гемагглютининами 7-го птичьего (Hav7) и 2-го лошадиного типов (Heq2). Итак, оба поверхностных антигена вирусов гриппа человеческого и птичьего происхождения в ряде случаев обладают в той или иной степени выраженным родством. Все эти данные 'Свидетельствуют о существовании экологических связей между этими вирусами. А теперь вернемся к обсуждению вопроса о происхождении новых вариантов вирусов гриппа чело­века.

Одна из гипотез предполагает прямой мутационный процесс, наподобие того, что наблюдается при антигенном дрейфе. В пользу этой точки зрения говорят факты цикличного измене­ния антигенных свойств через определенные интервалы времени, когда очень велико антигенное разнообразие отдельных штам­мов, отличающихся от исходного вируса. Однако скачкообразное изменение свойств поверхностных антигенов должно быть свя­зано с множественными изменениями в последовательности оснований РНК, кодирующих свойства гемагглютинина и нейраминидазы. Но такие существенные изменения не могут быть вызваны одиночными мутациями.

Другая возможность — это прямой переход вирусов гриппа животного происхождения в человеческую популяцию. Большое антигенное разнообразие вирусов гриппа животных наряду с фактами антигенного родства между некоторыми вирусами чело­века и животных свидетельствует о принципиальной возможно­сти такого рода развития событий. В частности, высказывались предположения о существовании животного резервуара вирусов гриппа в Китае и в Центральной Азии. Однако пока отсутствуют фактические доказательства прямого перехода вирусов гриппа от животных к человеку.

Третья гипотеза, завоевавшая в последние годы наибольшее признание, предполагает появление.новых антигенных вариан­тов в результате рекомбинации (гибридизации) между вирусами человеческого и животного происхождения. Фрагментарная структура генома вирусов гриппа определяет высокую частоту рекомбинационного процесса, на 2 порядка превышающую то, что известно для вирусов с несегментированным геномом.

Впервые рекомбинация между вирусами гриппа была пока­зана Барнетом (Burnet) с сотрудниками. Частота рекомбинаций для разных генетических маркеров различна, что объясняется механизмами: 1) случайная сортировка полных сегментов рНК, дающих высокую частоту рекомбинаций; 2) истинная ре­комбинация между гомологичными сегментами РНК, дающая низкую частоту рекомбинаций. Антигенные рекомбинанты со свойствами обоих родительских вирусов, в том числе человече­ского и животного происхождения, получены неоднократно in vitro. В частности рекомбинанты получены при одновременном заражении куриных эмбрионов вирусами А2 сингапурской разно­видности (Н2 N2) и куриной чумы (Havl Neql), а также виру­сами куриной чумы и гонконгской разновидности (НЗ N2), изо­лированными от человека и кур, и вирусами А/крачка/Южная Африка/61 (Hav5 Nav2) и гонконгской разновидности. Появление антигенных рекомбинантов 'показано и в экспериментах in vivc на свиньях с вирусами куриной чумы (Havl Neql) и свиного гриппа (Hswl N1), а также на индюках, одновременно заражаемых вирусами чумы птиц и гриппа индюков (Hav6 N2). Антигенные гибриды появляются в легких у некоторых птиц на еле дующий день после заражения. Гибриды были генетически стабильны и обладали широким спектром биологической активности. Рекомбинанты могли в некоторых случаях передаваться от больных птиц здоровым, поддерживая «миниэпидемию».

Таким образом, образование антигенных гибридов вирусов гриппа человеческого и животного, в частности птичьего, происхождения, в лабораторных условиях in vitro и in vivo воспроизведено многократно. Если этот процесс с такой же легкость! происходит в природных условиях, то возникновение пандемичных вирусов с новым набором поверхностных антигенов путей обмена генофонда между вирусными популяциями человека животных вполне закономерно. Во всяком случае, имеются веские указания именно на такое происхождение последнего эпидемического гонконгского типа вируса (НЗ N2). Пептидное картирование показало, что аминокислотные последовательности полипептидов гемагглютининов вирусов НЗ N2 и предшествовавшего ем Н2 N2 резко различаются. С другой стороны, полипептиды легких цепей гемагглютининов гонконгского вируса, утиного вируса у ка/Украина/63 (Hav7 Neq2) и лошадиного вируса лошадь/Май; ми/63 (Heq2 Neq2) имели почти идентичные аминокислотные последовательности [Laver, Webster, 1973]. В соответствии с этими данными происхождение пандемичного гонконгского вируса объясняется рекомбинацией между старым пандемически азиатским вирусом, от которого была унаследовала нейраминидаза (N2), и вирусом, сходным по гемагглютинину с утиным вирусом Hav7 Neq2 или лошадиным вирусом Heq2 Neq2.

Позднее были получены дополнительные биохимические доказательства того, что гонконгский вирус произошел не Результате мутации азиатского вируса, а как продукт рекомбинации между этим вирусом (Н2 N2') и вирусами, сходными 2-м типом вируса гриппа лошадей и 7-м типом птичьего вируса гриппа. На концах тяжелой цепи гемагглютинина у вирусов Гон­конг (НЗ N2), лошадь/Майами/63 (Hcq2 Neq2) и утка/Украи-на/63 (Hav7 Neq2) нет молекулы аспаргиновой кислоты, тогда как у других исследованных вирусов, включая азиатский (Н2 N2), она присутствует.

Изложенные факты и гипотезы обусловливают настоятельную Необходимость изучения генофонда вирусов гриппа в природе.

Впервые вирус гриппа А был изолирован в 1902 г. от кур в Италии. Это произошло за 35 лет до изоляции первых штаммов от людей. Доказано большое антигенное разнообра­зие циркулирующих среди птиц вирусов гриппа. Одни из них имеют антигены, родственные вирусам человеческого происхождения, другие — вирусам лошадиного происхождения, третья полностью самостоятельны в антигенном отношении. Заболевае­мость гриппом зарегистрирована среди кур, уток, индюков, япон­ских перепелов, куропаток, голубей, чаек, крачек и других видов диких птиц. Патогенность раз­ных вирусов гриппа неодинакова для различных видов птиц. Заболевание может протекать от выраженных эпизоотии, сопро­вождающихся высокой смертностью, до отдельных случаев со слабо выраженной клинической картиной.

Домашние животные, в том числе и птицы, могут служить резервуаром вирусов в межэпидемическом периоде. В популя­циях некоторых домашних животных, как это показано на мно­гих примерах, могут более длительное время, чем в челове­ческих коллективах, сохраняться те или иные варианты эпидеми­ческих вирусов. Развивающаяся тенденция к созданию очень крупных хозяйств однопородных животных с быстрой сменой генераций увеличивает эту возможность. Сейчас уже нет сомне­ний в возможности перехода эпидемических штаммов на собак, коров, свиней, кур с последующей автономной в ряде случаев циркуляцией вируса среди домашних животных. Обратный пере­ход пока нет оснований считать установленным, за исключением вируса гриппа свиней (Hswl N1). Генофонд вирусов гриппа А, циркулирующих среди домашних животных достаточно богат. Экспериментально показано, что он может быть использован для рекомбинации с эпидемическими вирусами. Неясен источник формирования и пополнения этой части генофонда вирусов грип­па. Вполне вероятно, что это происходит за счет генофонда виру­сов, циркулирующих среди диких животных. В этом случае домашние животные служили бы местом для обмена генофондом между вирусами людей и диких животных.

Огромное разнообразие экологических групп диких животных служит основанием для предположения о богатстве генофонда вирусов гриппа, циркулирующих в природных биоценозах. Отно­сительно быстрая смена генераций у животных в сочетании с большим разнообразием географических и экологических группировок определяет не столь выраженное, как среди человече­ских контингентов, давление коллективного иммунитета на старыe штаммы. Поэтому в разных экологических нишах старые щтаммы, в том числе и эпидемические, могут длительное время 1М1ркулировать наряду с циркулирующими новыми штаммами, возникающими вследствие появления мутантов и рекомбинантов с высокой экологической пластичностью.

Среди диких животных особая роль в этих процессах, вероят­но, принадлежит птицам. В эволюционном плане это один из древнейших резервуаров 'вирусов. Плотность популяций многих видов очень высока, что является условием развития эпизоотии. Некоторые виды являются синантропными, тесно контактируя с человеческим жильем и домашними животными. В местах зимо­вок и па путях миграций осуществляются контакты между раз­личными видами, экологически и географически изолированными друг от друга в период гнездования. В эти периоды может про­исходить обмен вирусами или их рекомбинантами, циркулирую­щими в различных экосистемах. Стрессовые реакции, возникаю­щие у птиц во время длительных перелетов и смены климатиче­ских условий, могут приводить к обострению хронической инфекции. В эти же периоды, вероятно, происходит активизация рекомбинационного процесса.

Исследования по проблеме экологии вирусов гриппа прово­диись в СССР особенно активно с 1970 г. Комплексная програм­ма координировалась Национальным комитетом по изучению виру­сов, экологически связанных с птицами, и Центром по экологии вирусов (Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР). Программа предусматривала изучение: 1) генофонда циркулирующих в природе вирусных популяций; 2) географиче­ских и экологических закономерностей распространения вирусов гриппа; 3) связи между эпизоотиями и эпидемиями; 4) тенден­ции к изменчивости вирусов в природных биоценозах.

Особое место в этой программе отведено восточной части Азиатского континента, в частности тихоокеанскому побережью. Это объясняется тем, что в западной части бассейна Пацифики имеется сочетание ряда важных экологических особен­ностей: 1) огромные скопления в северной и южной частях бас­сейна Пацифики морских птиц, причем некоторые из них во время миграций осуществляют регулярные контакты между орнитофауной северного и южного полушарий; 2) миграционные пути птиц, гнездящихся на севере восточной части континента; з) скопление на зимовках в странах юго-восточной Азии также птиц, гнездящихся в других районах Евразии; 4) наличие на зимовках и путях миграций птиц районов с высокой плотностью популяций людей и животных.

Перечисленные обстоятельства могут способствовать интенсивной циркуляции вирусов среди диких биоценозов, разносу вирусов по громадной территории с включением в циркуляцию видов хозяев из других экосистем, процессу рекомбинации между вирусами, принадлежащими одной или нескольким экосистемам обмену вирусами между дикими и синантропными биоценозами. Сочетание этих особенностей может объяснить факты развития эпидемий за счет появления вирусов с новыми типами гемагглютинина и нейраминидазы из стран юго-восточной Азии. Новые вирусы или исходные вирусы, 'послужившие для их формирова­ния, могли быть занесены в юго-восточную Азию из других рай­онов бассейна Пацифики, в частности из северо-западной его части. По мнению Фукуми [Fukumi] в экваториально-тропических районах (зоны резервуара вируса) существуют разнообразные экологические ниши, позволяющие эпидемическим вирусам грип­па циркулировать на протяжении круглого года. Из этих рай­онов занос вируса осуществляется на территории умеренного климатического тюяса (эпидемические зоны).

Другой район, заслуживающий первооче­редного внимания, расположен на территории Казахстана и в Средней Азии. Через эти территории также пролегают миграци­онные пути огромного количества птиц, гнездящихся на террито­рии Западной Сибири, Казахстана и Средней Азии, а зимующих в странах, расположенных на юго-востоке и юге Азии..

Обмен вирусами между странами Африки и Средней Азии, с одной стороны, и европейской частью и Кавказом, с дру­гой, возможен благодаря существующим путям миграции птиц. Представляет интерес обследование и на севере европейской части страны птиц, которые осуществляют регулярные контакты с популяциями морских птиц, расположенных в других районах Арктики и Субарктики.

От диких птиц в природе и содержащихся в неволе изоли­рованы следующие 16 вирусов гриппа:

1) Н2 Nav2 с гемагглютинином человеческого азиатского вируса и 2-м птичьим типом нейраминидазы,

2) НЗ N2, т. е. гонконгский человеческий вирус в его разных антигенных вариантах,

3) Havl Nav3, т. е. серотипа вируса А/индюк/Англия/63,

4) Hav3 Neq2 без соответствую­щего аналога среди вирусов домашних птиц,

5) Hav3 Nav6 без соответствующего аналога среди вирусов домашних птиц,

6) Hav4 Neq2 без соответствующего аналога среди вирусов домашних птиц,

7) Hav4 Navl, т. е. серотипа вируса А/утка/ Чехословакия/56,

8) Hav4 Nav2 без соответствующего аналога среди вирусов домашних птиц,

9) Hav5 Nav2, т. е. с гемагглютинином серотипа А/курица/Шотландия/59 и оригинальным типом нейраминидазы,

10) Hav6 N1, т. е. серотипа вируса утка /ФРГ/68,

11) Hav6 N2, т. е. 6-го птичьего серотипа с современ­ным типом нейраминидазы эпидемических вирусов,

12) Havo Navl без соответствующего аналога среди вирусов домашних птиц,

13) Hav6 Nav5 с гемагглютинином 6-го птичьего типа и оригинальным типом нейраминидазы,

14) Hav7 Neq2, т. е. серо­типа А/утка/Украина/63 — и одного из возможных предшественников гонконгского вируса,

15) Hav7 Navl — без соответствующего аналога среди вирусов домашних птиц,

16) Hav7 Nav2— без соответствующих аналогов среди вирусов птиц

Связи птиц с другими вирусами

К настоящему времени накоплен значительный материал о роли птиц в циркуляции парагриппозных вирусов, ретровирусов (вызывают лейкозы), пикорнавирусов (вызывают энтеровирусные инфекции), аденовирусов и коронавирусов (вызывают гриппоподобные инфекции), вирусов герпеса, вирусов оспы и неко­торых других. В эти семейства входят многие вирусы, вызыва­ющие эпидемические вспышки. Однако имеются очень скудные данные о роли в патологии человека вирусов, ответственных за возникновение эпизоотии среди птиц. В связи с большим вете­ринарным значением многих вирусных инфекций основные дан­ные получены по заболеваемости домашних птиц. Обследование диких птиц, как правило, не проводилось. Поэтому можно лишь предполагать, что среди диких птиц эти инфекции также рас­пространены.

Вирус Ньюкаслской болезни и другие вирусы семейства Paramyxoviridae

В семейство Paramyxoviridae входят вирусы с полиморфным строением вирионов с диаметром 100—300 нм, спиральным ти­пом симметрии, нуклеокапсидом 18 нм в диаметре, с содержащей гемагглютинин, нейраминидазу и гемолизин оболочкой, с однонитчатой рибонуклеиновой кислотой, не имеющие общего груп­пового антигена. В семейство входят вирусы 3 родов — парамиксовирусы, морбилливирусы и пневмовирусы. К роду парамиксовирусов относятся парамиксовирусы 1-го типа (изоли­рованы от человека, свиньи, мыши), 2-го типа (человек, обезья­ны), 3-го типа (человек, крупный рогатый скот), 4-го типа (че­ловек), Юкейпа (птицы), парамиксовирус индюков (птицы), Ньюкаслской болезни (птицы, человек), паротита (человек)-К роду морбилливирусов относятся вирусы кори (человек), чумы рогатого скота (крупный рогатый скот, буйволы), чумы мелко­го рогатого скота (овцы, козы), чумы собак (собаки). К роду пневмовирусов относятся респираторно-синтициальный вирус (человек, шимпанзе) и вирус пневмонии мышей (мыши). Пти­цы — основной резервуар вируса Ньюкаслской болезни и вирусов из антигенной группы Юкейпа.

Ньюкаслская болезнь (псевдочума птиц, азиатская чума, болезнь Раникхет, болезнь Филарет,.пневмоэниефалит) впервые описана (Kraneveld) у кур на о-ве Ява в Индонезии в 1926 г. Описание в этом же году вспышки в г. Ньюкасл в Англии с доказательствами вирусной этиологии заболевания при­ведено Дойлем (Doyle), который дал название Ньюкаслской болезни. Болезнь широко распространена на всех континентах. В СССР впервые появилась в 1941—1945 гг. на территории Ук­раины, Белорусии, Молдавии. В первых сообщениях заболева­ние описывалось как чума птиц и лишь позднее установлена истинная природа заболевания. Установлено антигенное родст­во штаммов вируса, изолированных на разных континентах. Возможны заболевания людей.

Клиника. Инкубационный период обычно 2—5 дней, неред­ко --5—9 и иногда 12 дней. Течение болезни зависит от виру­лентных свойств штамма вируса и от вида, возраста и иммуноби­ологического состояния птиц.

Наблюдавшееся ранее острое течение (1—4 дня) болезни с четкой клиникой теперь регистрируется редко. В последние го­ды преобладают атипичные формы болезни. Характерно сочета­ние признаков поражения нервной системы, желудочно-кишеч­ного тракта и дыхательных путей. У заболевших птиц появля­ется вялость, угнетение, малоподвижность, нарастающие со временем. Перед смертью наступает коматозное состояние. В ротовой и носовой полости кур скапливается слизь, затрудня­ющая дыхание. Птицы кашляют, чихают. Дыхание тяжелое, хрипящее, клокочущее. Часто куры дышат с открытым клювом и издают «каркающие» звуки. Ранним и постоянным признаком является понос с водянистыми желтовато-зеленовато-белыми испражнениями с неприятным запахом. В ряде случаев разви­вается конъюнктивит. При подостром течении (7—10 дней) и при хроническом (2—3 недели) часты признаки поражения нер­вной системы с повышением возбудимости, судорогами, пареза­ми, параличами крыльев, хвоста, ног. При остром и подострен течение болезни большинство кур погибает. Иногда возникает молниеносная форма, когда птицы погибают в течение 1—3 часов. Может быть бессимптомное течение, особенно у взрослы) птиц, протекающее без каких-либо клинических явлений, но со сопровождающееся выделением возбудителя во внешнюю среду. При вскрытии погибших птиц обнаруживаются множественные очаги некроза и геморрагии в органах и тканях алиментарного респираторного трактов, интерстициальная пневмония, ЦНС — очаговые геморрагии и картина менингоэнцефалита. У индеек обычно появляются одностороннее или двусторонние поражения конечностей и другие.