Глава IV. Н1 – гистаминные препараты, их свойства и характеристика

 

Важное место в лечении аллергических заболеваний занимают антигистаминные препараты, что определяется ведущей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергии. При взаимодействии аллергена с иммуноглобулинами класса E (IgE), фиксированными на мембране тучных клеток и базофилов, происходит высвобождение биологически активных веществ, и в первую очередь гистамина из клеток. Взаимодействие гистамина с Н1-рецепторами ведет к развитию каскада сложнейших биохимических реакций и в конечном итоге — к формированию симптомов аллергических заболеваний.

Впервые синтез гистамина был осуществлен в 1907 году, когда А. Виндаус и В. Фогт синтезировали этот гетероциклический амин из имидазолпропионовой кислоты. В 1909 г. Г. Дейл и П. Лендлоу получили гистамин из спорыньи. Источником образования гистамина в живом организме является незаменимая аминокислота гистидин. Различные экзогенные и эндогенные факторы, такие как бактериальные эндотоксины, гормоны, химические соединения могут индуцировать повышение активности гистидиндекарбоксилазы и увеличивать синтез гистамина.

Большая часть гистамина находится в связанном состоянии с гепарин-белковым комплексом в тучных клетках. В свободном состоянии гистамин находится преимущественно в слизистой оболочке желудка. В цельной крови основная часть гистамина сосредоточена в базофилах, которые по своим свойствам к захвату этого амина близки к тучным клеткам. В свободном состоянии в крови циркулирует около 0,2-0,4 нг гистамина на 1 мл.

Уровень продукции гистамина в значительной мере определяется циркадным ритмом, наибольшие его концентрации достигаются в утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизмененном состоянии с мочой (10-15 мкг в течение суток).

Только в 1937 году после синтеза антагонистов гистамина появилось понятие гистаминового рецептора, при взаимодействии с которым гистамин реализует свою биологическую активность.

В настоящее время дифференцируют три типа гистаминовых рецепторов (H1, Н2, Н3). Установлено, что Н3-рецепторы обеспечивают саморегуляцию образования гистамина в центральной нервной системе, где гистамин как нейромедиатор контролирует циклы сна и бодрствования, секрецию рилизинг-факторов, потребление воды и др.

H2-рецепторы стимулируют секрецию соляной кислоты в слизистой желудка, усиливают образование слизи в воздухоносных путях, повышают супрессорное действие Т-лимфоцитов, уменьшают секрецию гистамина из базофилов, увеличивают уровень ЦАМФ, тормозят миграцию эозинофилов и участвуют в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

H1-рецепторы гистамина участвуют в формировании аллергического воспаления и непосредственно определяют основные клинические проявления почти всех симптомов аллергической патологии (Приложение № 2).

Как показано выше, широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов.

Со стороны кожи типичными проявлениями действия гистамина являются зуд и волдырно-гиперемическая реакция. В респираторной системе - отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В желудочно-кишечном тракте - кишечная колика, гиперсекреция соляной кислоты и пепсина, повышенное выделение слизи (диарея). В сердечно-сосудистой системе - падение артериального давления и нарушения сердечного ритма. В системе гемостаза гистамин вызывает сгущение крови, увеличение ее вязкости и нарушения микроциркуляции.

Очевидно, что такие выраженные клинические и патофизиологические эффекты позволяют рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии.

Следует отметить, что даже при выраженных аллергических реакциях с трудом удается уловить заметное повышение гистамина в плазме крови, поскольку системы метаболизма гистамина обеспечивают быструю его инактивацию.

Теоретически блокировать эффекты гистамина можно несколькими путями:

1) ингибировать его биосинтез;

2) стимулировать его нейтрализацию;

3) ингибировать его высвобождение;

4) блокировать его доступ к рецепторам.

В фармакотерапии аллергических болезней важная роль принадлежит использованию антигистаминных препаратов, которые обычно являются средствами первого выбора. Они применяются в качестве противоаллергических препаратов преимущественно для купирования эффектов гистамина.

Антигистаминные препараты - это группа лекарственных соединений, действие которых определяется блокированием H1-рецепторов на мембранах клеткок различных тканей по принципу обратимой конкуренции с гистамином. Поэтому более точно их следует называть антагонистами Н1-рецепторов.

Основными показаниями для назначения антигистаминных препаратов при аллергических болезнях у детей являются следующие формы:

Ÿ Аллергодерматозы с выраженным зудом (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница, строфулюс)

Ÿ Острый период тяжелых форм аллергодерматозов (токсидермия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла)

Ÿ Отек Квинке

Ÿ Холинергическая и холодовая крапивница

Ÿ Поллиноз

Ÿ Круглогодичный или сезонный аллергический ринит

Ÿ Круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит

Ÿ Атопическая форма бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом, конъюнктивитом или атопическим дерматитом

Ÿ Реакции на укусы насекомых

Ÿ Лекарственная аллергия

Ÿ Анафилактический шок

Ÿ Псевдоаллергический синдром на пищевые продукты и лекарственные препараты

Ÿ Профилактика осложнений при специфической иммунотерапии

Ÿ Предупреждение аллергических осложнений при вакцинации

Антигистаминные препараты, группа веществ, способных подавлять действие свободного гистамина — биологически активного вещества, содержащегося в клетках и тканях.

Гистамин, b-имидазолил-4(5)-этиламин, тканевый гормон, обладает сильным биологическим действием, принадлежит к числу биогенных аминов:

 

 

Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был фенбензамин (супрастин), предложенный в 1942 году В. Halpern. Позже им были описаны фенотиазин и его производные.

В настоящее время известны две группы антигистаминных средств - препараты 1 и 2 поколения.

Антигистаминные препараты применяются, начиная с 40-х годов ХХ столетия. Н1-блокаторы I поколения обладают рядом свойств, существенно ограничивающих их применение. Наиболее известное из них — действие на центральную нервную систему (ЦНС), которое проявляется седативным эффектом. Это связано с прохождением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС. Седативное действие присуще в той или иной степени всем препаратам I поколения и нередко может явиться поводом для их отмены. Наименьшим седативным эффектом среди Н1-блокаторов I поколения обладают хинуклидиновые производные (фенкарол). Другими нежелательными последствиями воздействия Н1-блокаторов на ЦНС являются головокружение, нарушения координации, чувство вялости, снижение способности к обучению и концентрации внимания, восприятию новых знаний. Таким образом, влияние на ЦНС существенно ограничивает применение антигистаминных препаратов первой генерации, особенно у пациентов, чья профессиональная деятельность требует концентрации внимания, быстрого принятия решений, студентов и школьников.

Низкая селективность классических антигистаминных препаратов, влияние на другие типы рецепторов, в первую очередь холинергические, проявляется повышенной сухостью слизистых оболочек полости рта, носа; возможны нарушения мочеиспускания. Неполное связывание Н1-блокаторов с рецепторами, кратковременность клинического действия, относительно высокие терапевтические дозы, развитие тахифилаксии (снижение эффекта препарата при его применении) создают определенные трудности в лечении больных. Так, развитие тахифилаксии диктует необходимость их замены каждые 7—10 дней. Нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут проявляться тошнотой, рвотой, поносом, снижением аппетита и т.п. Возможно также повышение аппетита и увеличение массы тела при назначении больным классических антигистаминных средств.

С осторожностью антигистаминные препараты первой генерации следует назначать больным порфирией, глаукомой, гипертрофией простаты, при тяжелых поражениях печени.

Нежелательные эффекты и ограничения применения антигистаминных препаратов I поколения:

Ÿ влияние на ЦНС (седативный эффект и др.);

Ÿ усиление нежелательных эффектов со стороны ЦНС при совместном приеме с алкоголем;

Ÿ кратковременность действия, прием препаратов многократно в течение суток;

Ÿ высокие терапевтические дозы;

Ÿ развитие тахифилаксии;

Ÿ повышение аппетита и увеличение массы тела;

Ÿ дисфункция желудочно-кишечного тракта;

Ÿ развитие желудочковой тахикардии;

Ÿ нарушения мочеиспускания;

Ÿ нарушение зрения.

Ограничения клинического использования антигистаминных препаратов первого поколения

 астено-депрессивныи синдром;

 бронхиальная астма, глаукома;

 спастические явления в пилорической или дуоденальной областях;

 атония кишечника и мочевого пузыря;

 все виды деятельности, требующих активного внимания и быстрой реакцииэ

Таким образом, нежелательные эффекты антигистаминных препаратов 1-го поколения ограничивают их применение в лечебной практике особенно в последние годы.

Однако относительно небольшая стоимость этих препаратов и быстрое действие позволяют рекомендовать эти средства для лечения острого периода аллергических болезней у детей коротким курсом (7 дней).

В 70-х годах были разработаны новые антигистаминные препараты — высоко селективные антагонисты Н1-рецепторов, у которых отсутствовали выраженные побочные эффекты антигистаминных средств I поколения.

Новые антигистаминные препараты обладают значительными преимуществами по сравнению с антигистаминными средствами предыдущего поколения. Они характеризуются более высоким профилем безопасности, т. к. благодаря высокой селективности по отношению к Н1-рецепторам гистамина и незначительному проникновению через гематоэнцефалический барьер лишены большинства недостатков, характерных для ранних антигистаминных препаратов.

В последнее время выявлены новые данные и о механизме действия современных антигистаминных средств. Показано, что он основывается не только на хорошо известном эффекте блокады Н1-рецепторов гистамина, а является комплексным, оказывая влияние на различные механизмы формирования аллергического воспаления. Исследования, проведенные in vitro, показали, что в высоких концентрациях антигистаминные препараты II поколения способны блокировать высвобождение медиаторов воспаления базофилами и тучными клетками; уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1) на эпителиальных клетках, оказывают влияние на цитокины, участвующие в формировании аллергического воспаления.

Препараты II поколения различаются между собой по фармакокинетике, выраженности седативного эффекта, что, в конечном счете, и определяет особенности их назначения больным, но общими преимуществами является безопасность и высокая эффективность. Новые препараты обладают еще одним немаловажным достоинством — большинство из них назначаются один раз в сутки и действуют в течение 24 ч.