Иммунологическая толерантность

История открытия:
- 1949 год – гипотеза Бернета и Феннера об «эмбриональном словаре ИТ»
на основе статьи о рождении двух телят (двуяйцевых близнецы), которые имели во время эмбрионального периода имели общие сосуды, при родах их разделили, у них одновременно в крови сочетались две группы крови и не было отчуждения
- 03.10.1953 – статья Медавара
- 1960 год – нобелевская премия Бернета и Феннера

моделирование эмбриональной ИТ в опыте Медавара

Откуда появляется ИТ?
- огромное разнообразие BCR и TCR содержит потенциальную опасность атаки против своего (аутоиммунитет, аллергия)
- чтобы избежать таких ошибок, иммунная система должна создать и поддерживать состояние толерантности к своему
- для этого существует несколько механизмов

Иммунологическая толерантность – специфическая ареактивность ИС
ИТ контролируется ИС и специфична по отношению в определенным АГ-толерогенам (провоцируют развитие толерантности)

v Врожденная ИТ (естественная) – индуцирована АГ своего организма

v Приобретенная ИТ – индуцирована АГ чужеродными

Впервые явление отторжения трансплантата описал в 1963 г. Брент на примере кожного аллотрансплантата.
1 период = латентный – первые 4-5 дней – васкуляризация и приживление трансплантата
2 период – 6-7 день – начинается РХНТ – реакция хозяина против трансплантата (отечность трансплантата, геморрагиии, микротромбозы, дегенерация тканей)
3 период – 14 день – трансплантат погибает (некротизация)
Повторная трансплантация кожи от того же донора вызывает феномен ускорения отторжения трансплантата (second set) – трансплантат даже не успевает васкуляризоваться, имеет белый цвет

Механизмы толерантности:

Ø Центральная толерантность
апоптоз или киллинг потенциально аутореактивных Т-кл и В-кл в центральных органах ИС – негативная селекция

Ø Периферическая толерантность
- тсупрессорная (Тх3 подавляют активность Тх1 и Тх2)
- блокада рецепторов лимфоцитов избытком антигенов или др.молекулами
- нет костимуляции (дефектность корецепторов) – для МФ (потому что они также занимаются утилизацией клеток своего организма)

Ø Псевдотолерантность
к так называемым «забарьерным» тканевым АГ («привилегированным аутоАГ» - это головной мозг, семенники, щитовидная железа, ткани глаза, матка с плодом – эти органы не попали в «эмбриональный словарь ИТ»

Механизмы иммунных привилегий

Эффекты	Место действия	природа	Механизмы
изоляция	Местное	пассивная	Тканевой барьер, нет лимфооттока
иммуносупрессия	местное	активная	Дефицит АПК, растворимые клеточные и супрессорные факторы
иммунорегуляция	системное	активная	Т-регуляторы

Отмирающие клетки привилегированных органов уничтожаются фагоцитами и выводятся без ИО
А при травме этих органов ИО будет высокий

 

 

Варианты толерантности

низкодозовая толерантность, как правило, развивается к массивным АГ, к полисахаридам
высокодозовая толерантность: когда чрезмерное количество АГ и происходит «ослепление» рецепторов МФ и Т-лф и они не способны ответить – иммунологический паралич Фелтона (вместо выработки АТ, наблюдается их отсутствует)

Когда вредна толерантность?
- при вакцинациях
вакцины должны быть иммуногенными
- при хронических инфекциях
будут становится всё более тяжелыми при наличии толерантности из-за вялого ИО (в качестве лечения используют лечебные вакцины для усиления ИО)
- при иммунотерапии опухолей
злокачественные опухоли индуцируют толерантность

Когда нужна толерантность?
- для подавления РХПТ при пересадке органов и тканей
- для подавления аутоиммунных реакций
- при лечении аллергий и аутоиммунных

 

Создание приобретенной ИТ:

v Активная
введение толерогена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения

v Пассивная
применение радиации/введение веществ, снижающих активность ИКК (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики)
побочные эффекты: развитие иммунодефицита, снижение резистентности к инфекциям

Регуляция ИО

В норме есть баланс между стимулирующих и ингибирующих воздействий

Механизмы:

1) Генетическая регуляция (гены ИО)
гены ИО (слабые и сильные) определяют экспрессию (выраженность) на клетках ИС, белковых молекул ГКГ, АГ-распознающих рецепторов, корецепторов, уровень синтеза различных цитокинов

2) Сетевая регуляция:
- сеть антиидиотиповых АТ
идиотипы – АГ самих иммуноглобулинов
блокируют продукцию первичных идиотипов (анти-АТ, анти-анти-АТ)
- цитокиновая сеть
разнонаправленно регулирует функции клеток ИС:
IL4,5 – регулируют переключение синтеза классов Ig в В-лф;
IL2,9 – стимулируют пролиферацию лф;
IL10 – тормозит синтез других цитокинов;
IL1,6,8 – противоспалительная активность

3) Непосредственная межклеточная кооперация (рецепторно-лигандные контакты): Тх1-Тк, Тх2-Вл, Тх2- Тх1/Тх2

4) Общефизиологические факторы
пол, возраст, нейроэндокринные факторы, характер питания, экология, образ жизни, доза АГ и путь проникновения в организм, вид АГ и способа его процессинга в АПК, тип презентации (зависит от преобладания определенного варианта иммуногенеза), класс Ig, авидность АТ и их титр, длительность ИО и ИП