Х-сцепленныезаболевания

МИОДИСТРОФИЯ ДЮШЕНА

Одно из самых частых нервно-мышечных заболеваний. Связано с нарушенным синтезом белка, стабилизирующего мембрану мышечных клеток. Наследуется по рецессивному типу, сцепленному сX-хромосомой. Ген дистрофина (DMD) человека локализуется в Х-хромосоме в позиции p21.2 Длина гена дистрофина, мутация которого вызывает миопатию Дюшенна, - 2 млн нуклеотидов.

В 1987-1988 годах были проведены работы по клонированию кДНК гена дистрофина человека.

Дистрофин, состоящий из 3685 аминокислотгых остатков, разделяется на четыре домена.

Дистрофин в больших количествах находится в области сарколеммы, поддерживая целостность мембраны. Структурные изменения в сарколемме приводят к дегенерации цитоплазматических компонентов, усиленному входу ионов калия внутрь волокон, что вызывает гибель миофибрилл.

Причиной миопатии Дюшенна является дефект дистрофина - белка с молекулярной массой 427000, находящегося на внутренней поверхности сарколеммы. Дистрофин - составная часть большого дистрофин-гликопротеидного комплекса, состоящего из многих белков и связывающего внутриклеточный актин с ламинином внеклеточного матрикса.

Миодистрофия Дюшена встречается с частотой 3 на 10 000 новорожденных мальчиков.Обнаруживается в первые годы жизни. Дети позднее начинают ходить,не умеют бегать и прыгать. Фенотипически заболевание проявляется "утиной" походкой, больные испытывают трудности при подъеме по лестнице, часто падают. Характерным являются значительные псевдогипертрофии икроножных мышц, нередко дельтовидных, ягодичных, мышц живота, языка. Внешне мышцы кажутся гипертрофированными за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой тканями. Процесс атрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра - тазовый пояс - плечевой пояс - руки. У детей развивается поясничный лордоз, крыловидность лопаток. Позже, обычно через несколько лет, развиваются обездвиженность, контрактуры суставов. Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия).Острая сердечная недостаточность является причиной летальных исходов. Нарушается моторика желудочно-кишевчного тракта. Интеллект у больных детей снижен. На самой последней стадии атрофия мышц захватывает мышцы лица, глотки и дыхательные мышцы. Больные умирают на 2-3-м десятилетии.

3.2. СИНДРОМ     МАРТИНА-БЕЛЛ      (СИНДРОМ     "ЛОМКОЙ" Х-ХРОМОСОМЫ)

Краткая история.

Еще в начале нашего века клинические исследования выявили значительное преобладание лиц мужского пола среди больных олигофренией. Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по сцепленному с полом типу. В 2-х поколениях большой семьи из Англии насчитывалось 11 умственно отсталых мужчин и 2 женщины с более легким интеллектуальным дефектом. Далее таких семей описывалось все больше, в 1969 г.

H. Lubs, проводя цитогенетическое обследование умственно отсталого мальчика из семьи с рецессивным, сцепленным с полом типом наследования, выявил у него вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в области 27-28.

Частота встречаемости. Среди новорожденных мальчиков частота заболевания составляет от 1 на 1000 до 1 на 2000. Таким образом, частота распространенности этой формы умственной отсталости среди новорожденныхлишь немного уступает распространенности синдрома Дауна.

Этиология. Выявленная цитогенетическая аномалия относится к феномену так называемой фрагильности (fragility - ломкость, хрупкость). При данной патологии важно то, что ломкость затрагивает всегда один и тот же участок Х-хромосомы, где локализован мутантный ген. Ни патогенетическая роль выявленного феномена, ни механизм его связи с мутантным геном до сего времени не выяснены. При цитогенетическом исследовании обнаружили не во всех метафазных клетках. Было выявлено,что обнаружение его зависит от определенных условий среды, таких как отсутствие фолиевой кислоты. Вопрос о наследовании синдрома Мартина-Белл изучен недостаточно, лишь в 1/3 случаев оно характеризуется как типичное Х-сцепленное рецессивного типа. Это означает, что заболевание проявляется исключительно у лиц мужского пола. Генотип мужчины устанавливается по его фенотипу: если он болен, то гемизиготен по аномальному гену, если здоров, то свободен от него. Женщины-носительницы мутантного гена, как правило, фенотипически здоровы. Среди мужчин-родственников матери по женской линии нередко встречаются больные с тем же заболеванием. Среди здоровых членов семьи по женской линии преобладают женщины, также как и среди здоровых сибсов пробанда.Однако в большем числе случаев(2/3) наследование синдрома носит характер нерегулярного сцепленного -хромосомой, а именно получены строгие доказательства возможности передачи маркерной хромосомы здоровыми мужчинами (облигатными носителями), в потомстве дочерей которых отмечаются случаи рождения больных сыновей. Для ген, обуславливающего синдром, определена неполная его пенетрантность у мужчин (79%). Кроме того, женщины-носительницы в ряде случаев(35%)имеют умственную отсталость от легкой до тяжелой ее форм. Хотя матери и дочери мужчин-носителей гена ломкости Х-хромосомы сходны по фенотипу, экспрессия этого гена в их потомстве различна: пенетрантность умственной отсталости выше в потомстве интеллектуально нормальных дочерей мужчин-носителей, чем в потомстве интеллектуально нормальных матерей мужчин-носителей. Эта ситуация, как и передача синдрома здоровыми мужчинами, хорошо объясняется аутосомной супрессорной системой, которая обеспечивает неполную пенетрантность гена. Ген-супрессор подавляет проявление мутантного гена у облигатного носителя- мужчины с нормальным интеллектом.

Клиника

Было отмечено, что средняя масса тела пробандов при рождении часто

повышена - от 3,5 до 4 кг. Прежде всего определенные признаки были отмечены в строении лица и тела

больных: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощенная средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Вместе с тем вариабельность фенотипа очень широкая.

Таким образом, выявленные системные соматические изменения затрагивают связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему. Это дает основание предполагать, что в патологический процесс вовлекается соединительная ткань.

Часто выявляются разнообразные нарушения поведения: синдром двигательной расторможенности, выраженная аффективная возбудимость, агрессивность.

В качестве одной из частых психопатологических особенностей отмечена шизофрено-подобная симптоматика, включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, "манежный" бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье. Помимо умственной отсталости, чаще всего у больных отмечаются проявления раннего детского аутизма (отсутствие потребности в контактах с окружающими, отгороженность от внешнего мира, слабость эмоционального реагирования по отношению к близким, недостаточность реакций на зрительные и слуховые раздражители, приверженность к сохранению неизменности окружающего, боязнь всего нового, однообразность поведения со склонностью к стереотипным примитивным движениям, разнообразные расстройства речи, непереносимость взгляда в глаза, взгляд "мимо" и "сквозь" людей.

В литературе имеются сообщения о выявлении мужчин-носителей ломкой Х- хромосомы, но с нормальным интеллектом.

 

МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (заболевания с наследственной предрасположенностью). ПРИЧИНА: неблагоприятное сочетание в генотипе нескольких, в принципе, нормальных генов+ воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды. Не наследуются по законам Г. Менделя, но всем потомкам предается предрасположенность к заболеванию. Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10%, а в пожилом -25-30%.

Мультифакториальные заболевания разделяют в зависимости от того, какой орган поражен у больного человека

Например, выделяют заболевания:

• ЦНС (эпилепсия, шизофрения, и др.),

• сердечно–сосудистые (ревматизм, атеросклероз, ИБС, гипертония и др.),

• дыхательной (бронхиальная астма, аллергический альвеолит)

• Кожные (псориаз, атопический дерматит идр.),

• Пищеварительной (язва, цирроз печени, коллит идр),

• Выделительной (нефриты, мочекаменная болезнь, энурез идр),

• Алкоголизм

• Злокачественные новообразования.