Стабилизация гетерогенных дисперсных систем

В фармацевтической практике наиболее часто требуют стабилизации лекарства, представляющие собой сложные гетерогенные дисперсные системы, состоящие из двух и более компонентов (аэрозоли, мази, линименты, суспензии и эмульсии). При рассмотрении вопроса стабильности этих гетерогенных систем необходимо принимать во внимание два вида их устойчивости, которые тесно связаны друг с другом: седиментационной, характеризующей скорость оседания или всплывания дисперсной фазы, и агрегативной, выражающуейся в постоянстве степени дисперсности и характера распределения частиц твердой фазы в жидкой или вязкой дисперсной среде.

Для повышения стойкости гетерогенных дисперсных систем применяют вспомогательные вещества - стабилизаторы, которые способны:

а) адсорбироваться на поверхности гидрофобных частиц и б) увеличивать вязкость среды. В качестве стабилизаторов используются высокомолекулярные соединения (ВМС), в том числе вещества поверхностно-активные (ПАВ). Это могут быть органические вещества природного, синтетического и полусинтетического происхождения.

По принципу стабилизирующего действия их можно разделить на стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители.

Стабилизатор, используемый для получения той или иной гетерогенной лекарственной формы, должен отвечать следующим основным требованиям:

- физические и химические свойства его должны соответствовать свойствам фаз, методам получения и цели применения лекарства;

- не должен взаимодействовать с лекарственными веществами;

- получаемая система должна иметь определенную стабильность на необходимом промежутке времени и содержать требуемое количество дисперсной фазы в дисперсионной среде;

- не должен оказывать токсического действия на организм;

- обеспечивать оптимальный терапевтический эффект лекарства.

При выборе стабилизатора необходимо учитывать физико-химические свойства всей системы и способы применения лекарства. Так, в кислой среде должны применяться катионактивные стабилизаторы, а в щелочной - анионактивные. Если в полярной фазе присутствует значительное количество солей, то лучше использовать неионогенные ПАВ.

Стабилизирующее действие различных органических ВМС неодинаково и наиболее сильно выражено у белков (желатин, казеин, яичный альбумин и др.) и в меньшей степени у высокомолекулярных углеводов (крахмал, декстрин и др.).

Чтобы наступил процесс стабилизации суспензии, ВМС должны добавляться в оптимальных количествах. При большой концентрации стабилизатора происходит процесс застуднева-ния, а при малых концентрациях - суспензия теряет свою устойчивость (астабилизация).

В таких случаях возможны образования, в которых одна макромолекула ВМС связана с довольно большим числом гидрофобных частиц лекарственного вещества. Наличие таких агрегатов может сделать систему более склонной к дальнейшей агрегации, то есть облегчить её коагуляцию.

Количество вводимых в суспензию стабилизирующих веществ зависит от их природы, физико-химических свойств, степени измельчения дисперсной фазы и её количества. Например, твины, мыла и эфиры целлюлозы дают стойкие суспензии в количестве до 1%, между тем, как желатоза используется в концентрациях 5% и больше. Подбор соответствующих стабилизаторов в оптимальных концентра-циях позволяет регулировать качество суспензий.

Группу стабилизаторов природного происхождения составляют углеводы (крахмал, слизи, камеди, желатоза, агар-агар, пектины, альгинаты и т.д.) и белки (желатин, казеин, яичный альбумин), которые проявляют слабые эмульгирующие свойства и применяются в качестве стабилизаторов-загустителей, поскольку образуют вязкие растворы и защитную пленку на поверхности дисперсной фазы.

Стабилизаторы природного происхождения имеют существенные недостатки: непостоянство состава, наличие ферментов, вызывающих иногда разложение лекарственных веществ, легкая подверженность микробной порче.

В последние годы в нашей стране и за рубежом получены новые синтетические высокополимерные загустители и ПАВ с высокими эмульгирующими свойствами, среди которых широкое применение для стабилизации лекарственных форм нашли: производные целлюлозы, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС, полиэтиленоксид (ПЭО), их производные и др. вещества.

Водорастворимые эфиры целлюлозы - метилцеллюлоза (МЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) и оксипро-пилметилцеллюлоза (ОПМЦ) дают водные растворы различной вязкости, которые обладают высокой стабилизирующей поверхностью. Эфиры целлюлозы имеют рН 6-8, без запаха, вкуса, физиологически индифферентны, стойки по отношению к электролитам и микробной контаминации, отличаются постоянством состава и заданных свойств.

МЦ используется в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора мазей и линиментов, связывающего, дисперги-рующего агента. Применяется в виде 3-6% водных растворов. Так, например, для получения высокостабильных суспензий камфоры и фенилсалицилата используется 5% раствор МЦ. Натрий КМЦ представляет собой сероватый гигроскопический порошок без запаха и вкуса, в холодной и горячей воде набухает с последующим растворением. Рекомендуется для применения в качестве эмульгатора и стабилизатора для эмульсий и мазей, а также как связывающее и разрыхляющее вещество в таблеточном производстве.

Оксипропилметилцеллюлоза является эфиром пропи-ленгликоля и метилцеллюлозы. Это белое волокнистое или порошкообразное вещество с желтоватым оттенком. Набухает в воде с последующим образованием слизистого прозрачного раствора (1:100). Практически нерастворима в 95% спирте и эфире. ОПМЦ в зависимости от вязкости выпускается следующих марок: 15, 50А, 50Б, 100. Марки 50А и 50Б применяются в качестве эмульгаторов в медицинских аэрозолях, марка 15 – в качестве пленочного покрытия твердых лекарственных форм, марка 100 – в качестве связывающего вещества в таблеточном производстве.

Поливинилпирролидон (C₆Н₉NO) - является полимером винилпирролидона. Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфическим запахом, гигроскопичен. Хорошо растворяется в воде, 95% этаноле и др. органических растворителях. В медицинской практике применяются с молекулярной массой I2600 ± 2700 как стабилизатор, эмульгатор, солюбилизатор и т.д. Промышленность выпускает в виде порошка и 6% водно-солевого раствора (гемодез).

Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) - это продукты полимеризации окиси этилена, H- (OCH₂-CH₂)n -OH, где n= от 2 до 85 и выше.

Полиэтиленоксид - 400 полимер этиленгликоля, со степенью полимеризации от 8 до 10, представляет бесцветную, вязкую, гигроскопическую жидкость со слабым характерным запахом. Используется как неводный растворитель, солюбили-затор, а также в качестве компонента, для мазей и суппозиториев.

Из производных полиэтиленоксидов наибольшее применение нашли твины - моноэфиры полиоксиэтилирован-ного сорбитана и высших жирных кислот.

Твины (20, 40, 60 и 80) хорошо растворяются в воде, стабильны, относительно нелетучи, стерилизуются без разложе-ния, нетоксичны, совместимы с подавляющим большинством лекарственных препаратов, растворителей и др. вспомогатель-ных материалов. Возможность варьирования количества оксиэтильных групп в молекуле позволяет получать соединения с различными свойствами.

Твины применяются в качестве эмульгаторов, смачивате-лей, диспергирующих, стабилизирующих и солюбилизирующих веществ.

Твин-80 в сочетании с поливиниловым спиртом хорошо стабилизирует суспензии сульфодиметоксина и сульфомоно-метоксина. Высококачественные эмульсии вазелинового масла были получены применением смеси эмульгаторов: твина-80 с МЦ и твина-80 с ОПМЦ.

Поливиниловый спирт (-СН₂-СН-)_n, где n - степень полимеризации (число структурных единиц в макромолекуле полимера). ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. Это порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде (при нагревании), гликолях и глицерине, нерастворимый в одноатомных низкомолекулярных спиртах и органических растворителях. Применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий, а также пленкообразователя, компонента мазевых основ и пролонгатора лекарственных веществ.

Механизм стабилизации ВМС заключается в их адсорбции на поверхности частиц. Большие размеры их молекул создают на поверхности частиц лекарственных веществ адсорбционно-сольватные слои значительной протяженности и плотности. Такие слои, обладая сопротивлением к сдвигу и высокой вязкостью образуют "структурно-механический барьер", препятствующий контакту частиц.

Макромолекулы белков и других полимеров развертывается в адсорбционном слое таким образом, что гидрофильные части обращены к водной фазе, образуя в ней свободные петли и складки сегментов цепей. Прочность таких слоев довольно велика.

Если стабилизатор имеет ионную природу, то на поверхности частиц образуется двойной электрический слой (дзета-потенциал), который служит дополнительным фактором устойчивости, поскольку при сближении одноименно заряжен-ных частиц возникают электростатические силы отталкивания. И чем толще двойной электрический слой, тем сильнее силы отталкивания.

Стабилизаторами могут быть не только растворимые вещества, но некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки (свежеосажденный мел, гидроокись алюминия, сажа, аэросил, различные бентонитовые глины), которые в соответствующей модификации могут иметь как гидрофильные, так и гидрофобные свойства. Такие порошки не обладают поверхностной активностью. Однако в результате адгезионного взаимодействия частицы порошка собираются на межфазной границе, образуя прочную пространственную коагуляционную структуру, препятствующую коалесценции.

Стабилизирующая способность различных бентонитов при изготовлении фармацевтических суспензий зависит, главным образом, от вязкости и тиксотропности геля.

Для улучшения стабилизирующего действия часто используют комбинированные стабилизаторы, обладающие значительной поверхностной активностью и вязкостью, поскольку поверхностная активность смесей стабилизаторов бывает значительно выше исходных компонентов. Для стабилизации 3% суспензии норсульфазола используют 3% гель натриевой соли бентонита, модифицированной МЦ (5%).

Например, с помощью растворов МЦ (1%) и твина-60 (0,02%) можно получить достаточно устойчивые 3% суспензии сульфадимезина и фталазола.