II. ГАМК-ергические потенциалы

ГАМК взаимодействует с рецепторами, которые делятся на два основных типа. ГАМК_A– и ГАМК_С-рецепторы представляют собой лиганд-зависимые хлорные каналы, и результатом действия ГАМК является повышение проницаемости мембраны для хлора, который входит в клетку и приводит к гиперполяризации мембраны (рис. 33Б). ГАМК_В-рецепторы являются метаботропными.

Рис. 33. Структура ГАМК_А-рецептора и ГАМК-ергические постсинаптические потенциалы

А – показан ГАМК рецептор, состоящий из двух α-, двух β- и одной γ-субъединиц. ГАМК и барбитураты связываются с α- и β-субъединицами, а бензодиазепины – с γ-субъединицей. Б – Показан тормозный постсинаптический потенциал, зарегистрированный при разных уровнях потенциала на мембране. Потенциал реверсии составляет -82 мВ, что соответствует равновесному потенциалу для хлора и подтверждает хлорную природу ГАМК-ергического потенциала. В покое мембранный потенциал нейрона менее отрицателен (-60, – 70 мВ), и ГАМК-ергический потенциал является тормозным, гиперполяризующим. При сильно отрицательных значениях (-90, -100 мВ) он становится деполяризующим.

ГАМК-ергические интернейроны составляют основную массу нервных клеток мозга, выполняющих функцию торможения. Этот тормозный медиатор повсеместно сопровождает глутамат, прекращая его возбуждающее действие. Действие ГАМК необходимо, чтобы обеспечить адресность и точность команд, исходящих от нервной клетки. Дефицит ГАМК приводит к закономерному перевозбуждению нервной системы.

ГАМК_А-рецептор представляет собой пентамер. Идентифицировано четыре вида субъединиц (α, β, γ, δ), которые, соединяясь в различных комбинациях, образуют большое разнообразие изоформ рецептора. ГАМК_А-рецептор, помимо сайта связывания ГАМК, имеет несколько модуляционных сайтов, являющихся мишенью для действия различных химических веществ, в том числе лекарственных препаратов. К ним в первую очередь относятся сайты связывания бензодиазепинов и барбитуратов (рис. 33А). И те, и другие потенцируют хлорные токи через ГАМК-рецепторы. Бензодиазепины (диазепам и др.), которые применяются в медицине в качестве транквилизаторов и мышечных релаксантов, увеличивают частоту открывания ионных каналов, тогда как барбитураты (фенобарбитал и др.), обладающие противосудорожным действием, продлевают время открытого состояния канала. ГАМК-рецепторы модулируются также анестетиками, этанолом, ионами цинка и некоторыми стероидами природного происхождения.

Однако не всегда ГАМК – тормозный нейромедиатор. На ранних стадиях постнатального развития у крыс, обезьян (возможно, и у человека) ГАМК, так же, как глутамат, оказывает деполяризующее, то есть возбуждающее действие на нейроны. Это связано с тем, что в постнатальном периоде концентрация ионов хлора в нейронах настолько велика, что при открывании хлорных каналов ГАМК-рецепторов хлор по градиенту идет не внутрь, а наружу, тем самым деполяризуя мембрану. В ходе дальнейшего развития организма происходит созревание системы удаления хлора из клеток, и ГАМК становится тормозным медиатором. Этот интересный феномен играет важное значение в развитии нервной системы. В раннем постнатальном периоде содружественное действие глутамата и ГАМК вызывает «гигантские деполяризующие потенциалы», которые, как считают, обеспечивают созревание синапсов между нервными клетками. Это связано с тем, что вход кальция в клетку в условиях деполяризации активирует синтез рецепторов и белков секреторного аппарата. После формирования основных синаптических контактов ГАМК приобретает свойства исключительно тормозного нейромедиатора.