· Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов БА, в т.ч. АБА, персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.
Предотвращение развития пневмосклеротических изменений у больных БА является главным аргументом для раннего начала противовоспалительной терапии.
Ингаляционный путь введения лекарственных средств при лечении больных БА является предпочтительным и оптимальным в современной клинической практике. В настоящее время используется несколько типов систем доставки:
- дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ);
- дозирующие порошковые ингаляторы (ДПИ), активируемые вдохом больного (Турбухалер, Дискхалер, Мультидиск);
- дозирующие аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом (ДАИ «Легкое Дыхание»).
Несмотря на большую популярность ДАИ, недостатком их применения является необходимость синхронизации вдоха с нажатием на баллончик ингалятора. Если синхронизация не произошла или произошла недостаточно, то значительно уменьшается доза лекарственного препарата, доставленная в нижние дыхательные пути, которая даже при идеальной технике ингаляции составляет не более 15% от выходящего из устройства лекарственного вещества. Как следствие, снижается эффективность лечения.
|
|
Наиболее распространенные ошибки, совершаемые пациентами при применении ДАИ:
- пациент забывает встряхнуть ингалятор перед использованием;
- пациент неправильно держит ингалятор (баллончик должен располагаться донышком вверх);
- при проведении ингаляции голова наклонена вперед (рекомендуется слегка запрокинуть голову назад);
- пациент не задерживает дыхание на высоте вдоха (рекомендуется задержать дыхание после ингаляции на 10 с);
- пациент производит два нажатия на донышко ингалятора, после чего делает вдох (при необходимости двух ингаляций они должны выполняться с интервалом в 1-2 мин.).
Однако самым сложным, но крайне необходимым условием правильного применения ДАИ является синхронизация вдоха и нажатие на баллончик (маневр «рука-вдох»).
К устройствам, не требующим синхронизации «рука-вдох», относится ингалятор «Легкое Дыхание» (ДАИ, активируемый вдохом).
Основные механизмы действия ИГКС:
- значительное уменьшение в бронхиальном эпителии и подслизистом слое бронхов числа тучных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов;
- восстановление бронхиального эпителия;
- обратное развитие бокаловидно-клеточной метаплазии;
- снижение чувствительности дыхательных путей к гистамину, аллергенам, физической нагрузке, холодному воздуху и другим триггерам;
|
|
- уменьшение структурных изменений в стенке бронхов;
- увеличение плотности b2-адренорецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей;
- уменьшение гиперсекреции бронхиальной слизи;
- снижение сосудистой проницаемости, экссудации плазмы крови и отека стенок бронхов.
За счет этого уменьшается выраженность клинических симптомов БА, улучшается бронхиальная проходимость, предупреждается развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование).
Таблица 4. Расчетные эквипотентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов у взрослых (мкг)
Препарат | Ингаляционное устройство | Препараты | Низкие дозы | Средняя доза | Высокая доза |
Бекломета-зона дипро-пионат (БДП) | ДАИ+спейсер | Бекло форте, Бекотид, Беклоджет, Беклозон | <500 | 500 - 1000 | >1000 |
*Будесо нид | ПИ Турбу- халер | Пульми корт Турбуха лер | <400 | 400 – 800 | >800 |
Суспензия Для небу лайзера | *Пульми корт суспензия | ||||
Флутика- зона пропионат | ДАИ+ спейсер | Фликсотид | <250 | 250 - 500 | >500 |
ПИ Мульти диск | Фликсотид Мульти диск | <250 | 250 - 500 | >500 |
*При применении пульмикорта суспензии через небулайзер возможно введение от 250 мкг до 4000 мкг будесонида.
ИГКС рекомендуется назначать всем больным АБА, которые принимают короткодействующие ингаляционные b2-агонисты более одного раза в день. Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1000 мкг/сутки) обычно в 2 приема (утром и вечером), затем ее снижают, не ранее чем через 3 месяца, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000-2500 мкг в день для взрослых и 1000 мкг в день для детей. Предпочтительнее назначать будесонид или флутиказон, так как они вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с беклометазоном дипропионатом.
Будесонид (пульмикорт) может применяться однократно. Эквивалентность разных ИГКС в большой степени зависит от типа используемой доставки лекарственных средств: дозированные аэрозольные ингаляторы, дозированные порошковые ингаляторы, небулайзеры.
При проведении базисной терапии БА врачи допускают ряд ошибок:
- отсутствие назначения ИГКС при наличии показаний;
- подмена базисной терапии бронхолитиками пролонгированного действия;
- несоответствие дозы ИГКС степени тяжести БА;
- прекращение терапии сразу после наступления эффекта;
- отсутствие пикфлоуметрического контроля на фоне терапии;
- неправильный выбор устройства для доставки лекарства в дыхательные пути;
- отсутствие терапии хронического ринита.
Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако, некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.
Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ИГКС в ротоглотке и проявляются:
· Охриплостью голоса (дисфонией) – наиболее частым побочным эффектом, который развивается приблизительно у 40% больных, принимающих высокие дозы ИГКС;
· Кандидозом ротоглотки, который возникает у 5% больных;
· Раздражением глотки и кашлем, которые, вероятно, обусловлены воздействием примесей, которые содержатся в дозирующих ингаляторах; они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов.
Риск развития местных побочных эффектов значительно уменьшается, если при применении ДАИ используется спейсер большого объема, а также, если больной полощет рот после применения ИГКС.
Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ИГКС из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости. Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов и они практически не отмечаются при использовании ИГКС в дозе менее 400мкг/сутки у детей и 800мкг/сутки у взрослых. Тем не менее, возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей, хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ИГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых.
|
|
· Системные глюкокортикоиды.
Регулярный прием системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением АБА при неэффективности высоких доз ИГКС в сочетании с регулярным приемом бронходилататоров. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолона, метилпреднизолона, преднизона, гидрокортизона. Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от ее продолжительности. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, ее начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приема: утром после завтрака – ¾ суточной дозы и после обеда ¼ суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по ½ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по ¼ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным АБА добавлять ИГКС в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).
|
|
Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по ½ таблетки в 7-14 дней, а затем
по ¼ таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.
Побочные эффекты при длительном применении системных глюкокортикоидов значительно более выражены, чем при лечении ИГКС и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. Кроме того, могут развиться эрозивный гастрит или язвы желудка. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия.
Для профилактики и лечения осложнений гормональной терапии необходимо снижение дозы препарата до минимальной; показана диета, включающая молочные продукты с высоким содержанием кальция (творог, сыр), использование препаратов кальцитонина (миакальцик), препаратов кальция, анаболических стероидов (ретаболил, дианобол и др.), а также других лекарств, рекомендуемых для лечения остеопороза.
· Ингаляционные b2-агонисты длительного действия.
Ингаляционные b2-агонисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 часов.
Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию b2-адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов. При взаимодействии молекулы b2-агониста и рецептора происходит изменеие конформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность b2-адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов.
b2-Агонисты обладают следующим спектром действия:
- Бронходилатирующий эффект (воздействие на b-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов).
- Подавление высвобождения гистамина.
- Влияние на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт).
- Уменьшение синтеза лейкотриенов.
- Потенцирование b2-агонистами длительного действия, в частности формотеролом, эффектов глюкокортикостероидов.
Формотерол является полным агонистом b2-адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 1-3 минут после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальметерол представляет собой частичный b2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 10-20 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). Селективность сальметерола в отношении b2-адренорецепторов в ~ 200 раз выше, чем у формотерола. Формотерол обладает дозозависимым эффектом – при увеличении дозы происходит более выраженная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного применения позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать формотерол в качестве брнходилататора по потребности.
Ингаляционные длительнодействующие b2-агонисты всегда используют как дополнение к противовоспалительной терапии. Комбинация со средними дозами ИГКС более эффективна, чем увеличение дозы последних.
· Метилксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) относятся к бронходилататорам, однако, для расслабления гладкой мускулатуры бронхов необходима сравнительно высокая доза препарата.
Механизм действия теофиллина связан с угнетением активности фосфодиэстеразы и повышением уровня внутриклеточного цАМФ, усилением секреции адреналина, блокадой входа и выхода из клетки кальция.
Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) рекомендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ИГКС, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать концентрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл.
Побочные эффекты весьма многочисленны: тошнота и рвота, головная боль, возбуждение (плохой сон), гастроэзофагеальный рефлюкс, частое мочеиспускание, аритмия (обычно возникает при концентрации теофиллина в плазме более 20 мкг/мл), эпилептические припадки (при концентрации в плазме более 30 мкг/мл). Рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации теофиллина в плазме и поддерживать концентрацию в пределах 5-15 мкг/мл. Абсорбция и метаболизм могут изменяться по разным причинам, включая лихорадочный синдром.
· Антилейкотриеновые препараты.
К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов – зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы – зилеутон и др.).
Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой цис ЛТ-1 – рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил-лейкотриенов. Клинически это проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным действием.
Добавление к стандартной противовоспалительной терапии антилейкотриеновых препаратов эффективно как у пациентов с АБА, так и у толерантных к аспирину пациентов с бронхиальной астмой.
При комбинации с топическими стероидами отмечается выраженный sparring-эффект (сберегающее действие обоих препаратов), что позволяет использовать их в меньших дозах. Однако эта комбинация не так эффективна, как сочетание с ингаляционными b2-агонистами.
Риносинуситы и назальные полипы у больных с АБА требуют активного лечения назальными стероидами, которые должны назначаться в должной дозировке для того, чтобы добиться прекращения роста полипов и регресса процесса.
Таблица 5. Базисные препараты для лечения хронического риносинусита и полипов носа
Препарат | Суточная доза и кратность применения у взрослых | Биодоступность при назальном введении (%) |
Беклометазона дипропионат | 400 мкг 2 раза в день | |
Флутиказона пропионат | 200 мкг 1-2 раза в день | Менее 2 |
Мометазона фуроат (Назонекс) | 200 мкг 1 раз в день | Менее 0,1 |
Группа ведущих ученых мира рекомендует следующую схему этапного лечения полипозного синусита: первая-вторая стадия – интраназальные кортикостероиды; третья стадия – короткий курс системной глюкокортикоидной терапии + назальные кортикостероиды; если терапия неэффективна – хирургическое лечение.
Хирургическое лечение (даже выполненное по радикальной программе) при АБА малоэффективно и должно выполняться с использованием эндоскопических методик.
В настоящее время основным способом предупреждения рецидива является лечебная кортикостероидная терапия.
Больным, чувствительным к НПВП, которым эти препараты жизненно необходимы для лечения других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.), проводят десенситизацию в условиях стационара под руководством специалиста.
Показания для десенситизации аспирином у больных АБА
1. Потребность в улучшении контроля астмы/риносинусита:
- пациенты с гиперчувствительностью к аспирину и
с агрессивным назальным полипозом;
- отсутствие ответа на фармакологическую терапию;
- существенный риск кортикостероид-индуцируемых осложнений;
2. Потребность в постоянном приеме низких доз аспирина
- профилактика ИБС
3. Потребность в постоянном противовоспалительном лечении
- ревматоидный артрит;
- остеоартроз
Десенситизация заключается в приеме возрастающих доз аспирина. Как только пациент начинает переносить 600мг аспирина, он считается десенситизированным и может принимать ежедневно аспирин без отрицательной респираторной реакции. Как правило, чтобы поддерживать толерантность, пациент должен принимать аспирин регулярно ежедневно. Состояние толерантности исчезает через 2-5 дней без аспирина, полная гиперчувствительность возвращается через 7 дней. В течение аспирин-рефрактерного периода пациенты также толерантны к другим перекрестнодействующим НПВП.
Десенситизация устраняет симптомы болезни как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей.
У пациентов с риносинуситом без бронхиальной астмы, десенситизация значительно уменьшала симптомы гипертрофического ринита и назальных полипов.
Обострения (приступы) БА – это эпизоды нарастания одышки, кашля, свистящих хрипов или тяжести в грудной клетке или комбинации этих симптомов.
¨ Недооценка тяжести обострения недопустима; тяжелое обострение может быть жизнеугрожающим состоянием.
¨ Пациенты с высоким риском смерти от БА имеют следующие характеристики:
· жизнеугрожающий приступ в анамнезе;
· госпитализация или иное обращение за неотложной помощью
по поводу БА за последний год или интубации
по поводу обострения БА в прошлом;
· прием в настоящее время или в недавнем прошлом системных ГКС;
· чрезмерная зависимость от быстродействующих b2-агонистов;
· свидетельства о психологических проблемах, свидетельства
об отрицании наличия БА или о тяжелом течении БА;
· свидетельства о несоблюдении рекомендаций, изложенных
в индивидуальном плане.
¨ Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, если
· обострение (приступ) тяжелое:
- одышка в покое, с фиксированным плечевым поясом,
разговор отдельными словами, возбуждение, заторможенность,
или спутанность сознания, брадикардия или число дыхательных
движений более 30 в мин.
- дистанционные свистящие хрипы едва слышны или отсутствуют;
- пульс свыше 120 в мин;
- ПСВ меньше 60% от должного или индивидуального лучшего
Значения даже после первичной терапии;
- пациент измучен своим состоянием;
· ответ на начальную бронхолитическую терапию недостаточен
и сохраняется не более 3 ч;
· отчетливого улучшения нет в течение 2-6 ч после начала
терапии пероральными ГКС;
· имеется дальнейшее ухудшение состояния.
¨ Обострение БА требует эффективного лечения:
· совершенно необходимым является назначение быстродействующих ингаляционных b2-агонистов. Если ингаляционные препараты недоступны, возможно назначение пероральных бронхолитиков;
· пероральные ГКС, назначенные в самом начале среднетяжелого или тяжелого обострения, помогают подавить воспаление и ускоряют выздоровление;
· если у пациента гипоксемия, необходима кислородотерапия
в условиях медицинского учреждения;
· метилксантины не рекомендуется применять параллельно с высокими
дозами ингаляционных b2-агонистов.
Однако в случае отсутствия ингаляционных b2-агонистов
теофиллин может применяться.
Если больной уже получал ежедневно теофиллин,
перед введением короткодействующего теофиллина
необходимо измерить его концентрацию в крови;
· адреналин может быть показан при анафилаксии и ангионевротическом
отеке.
¨ Следующая терапия не рекомендуется при приступе БА:
· седативные препараты (строго противопоказаны);
· муколитические препараты (могут усилить кашель);
· все виды физиотерапии, включая физиотерапию на грудную клетку
(могут усилить кашель);
· гидратация для детей старшего возраста и взрослых большими
объемами жидкости;
· антибиотики (не лечат обострение, однако могут быть показаны для тех,
кто имеет бактериальную инфекцию.
Средства скорой помощи
· Короткодействующие b2-агонисты.
Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол) и фенотерол (беротек).
Механизм действия, прежде всего, связан со стимуляцией b2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки.
b2-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых приступов АБА.
Раствор Беротека назначается для ингаляций через небулайзер.
Повышение потребности, падение эффекта или применение более 1 баллончика в месяц указывает на плохой контроль АБА; необходим пересмотр профилактического лечения. Использование 2 баллончиков и более в месяц связано с повышением риска развития тяжелого жизнеугрожающего обострения.
Побочные эффекты. Препараты этой группы обладают довольно большим количеством побочных эффектов, особенно, при частом использовании (более 4-х раз в сутки). Одним из серьезных побочных действий является тремор вследствие прямого действия препарата на b2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия либо в результате прямого действия на b-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилатации через
b2-рецепторы. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.
· Антихолинергические препараты.
Эта группа препаратов включает ипратропиума бромид, окситропиума бромид. Чаще других используется ипратропиума бромид (атровент).
Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов и ослабляется тонус блуждающего нерва. Атровент является менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные
b2-агонисты и обладает более медленным началом действия (через 30-60 минут после ингаляции).
Раствор Атровента применяется для ингаляций через небулайзер.
Может обеспечивать дополнительный эффект при сочетании с b2-агонистами. Препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилатирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ИГКС, преимущественно у больных пожилого, старческого и младшего детского возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.
Альтернатива для больных, которые не переносят b2-агонисты.
Нежелательных эффектов при использовании атровента немного: может развиться сухость во рту и появиться горький вкус.
· Фиксированная комбинация ипратропиума бромида и фенотерола
(Беродуал).
Добавление холинолитиков к b2-агонистам потенцирует бронходилатирующее действие. Оба этих активных вещества расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева путем воздействия на разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается. Комбинированный препарат эффективен даже при недостаточном эффекте любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке, дозы фенотерола (50 мкг), что сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне незначительны и возникают в основном при передозировке. Этот препарат можно назначать и пациентам с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Беродуал показан также при БА, сопровождающейся выраженным повышением тонуса парасимпатической вегетативной нервной системы (ваготония).
Возможно применение раствора Берадуала через небулайзер.
Преимущества ингаляций через небулайзер:
- максимально быстрое купирование приступов удушья и затрудненного дыхания;
- единственный способ доставки лекарственного препарата в мельчайшие бронхи;
- не требуется координация вдоха и выдоха;
- возможность широкого маневра дозами и ритмом введения лекарственных препаратов;
- легко выполнимая техника ингаляций для детей, пожилых и тяжелых больных;
- применяется на всех этапах оказания медицинской помощи (скорая помощь, стационар, поликлиника, в домашних условиях);
- безопасность применения как для пациента, так и для окружающей среды (отсутствие фреона).
· Короткодействующий теофиллин.
Теофиллин, эуфиллин играют вспомогательную роль в купировании приступов БА.
Нагрузочная доза аминофиллина – 7 мг/кг в течение 20 минут,
затем – 0,4 мг/кг/ч.
Необходимо мониторирование уровня теофиллина в крови. При инфузии необходимо измерение концентрации через 12 и 24ч. Концентрацию рекомендуется поддерживать между 10-15 мкг/мл
Побочные эффекты. Тошнота, рвота, головная боль. При высоких концентрациях в крови: судорожные припадки, тахикардия и аритмия.