Главным и основным подтверждением диагноза является морфологическое исследование пораженного органа или ткани. Классически используют биопсию почек, которую иногда можно заменить биопсией слизистой оболочки десны и прямой кишки (биопсию слизистой оболочки десны рекомендуют при далеко зашедшем процессе, а прямой кишки - в любой стадии амилоидоза).
Для уточнения диагноза первичного или вторичного амилоидоза необходимо использовать пробу с перманганатом калия, когда после обработки биоптата КМnO4 проводят дообработку конго красным. Сохранение характерного окрашивания свойственно первичному амилоидозу, исчезновение его - вторичному амилоидозу. Однако в настоящее время для подтверждения диагноза представляется необходимым применение различных моноклональных антител. Для постановки диагноза AL-амилоидоза используется определение в биопсийной ткани легких цепей - χ и λ - с помощью моноклонов. Для подтверждения АА-амилоидоза используется А-компонент амилоид (моноклональное антитело). Для диагностики АН-амилоидоза используют определение β2-микроглобулина в сыворотке крови.
AD-, AS- и AF-амилоидоз ставится на основе сбора анамнеза и объективных данных.
Заболевание крайне сложно диагностировать на ранней стадии болезни, когда отсутствуют специфические проявления болезни. Основным методом диагностики может быть только морфологическое исследование.